samedi 12 août 2017

Démences de type Alzheimer



Pour bien comprendre, vous allez oublier momentanément le terme "mémoire". C'est à cause de ce mot que les démences de type Alzheimer sont mal diagnostiquées. Les démences de type Alzheimer ne sont pas uniquement synonyme de perte de mémoire et les pertes de de mémoire peuvent se voir dans d'autres démences. 


Un peu de physiopathologie.

Les démences de type Alzheimer sont un ensemble de syndromes cliniques qui résultent de l'accumulation anormale de deux protéines dans le cerveau. Selon les zones du cerveau où commencent ces accumulations anormales, on distingue :
  • La Maladie d'Alzheimer amnésiante à début tardif, ou forme typique (Late Onset Alzhimer Disease ou LOAD en anglais). 
  • L'Aphasie Primaire Progressive (APP) logopénique (à distinguer des aphasies primaires progressives sémantiques et agrammaticales que l'on verra dans les démences frontales). 
  • La Maladie d'Alzheimer comportementale dysexécutive. 
  • L'Atrophie corticale postérieure. 
On a donc quatre maladies distinctes (dont on verra les caractéristiques et dont on verra ce que veulent dire les acronymes). Ces quatre maladie ont comme point commun l'accumulation anormale de protéine A beta et de protéine Tau phosphorylée. Ici le "et" est important parce que c'est l'accumulation anormale de ces deux protéines qui signe les démences de type Alzheimer. Le lien entre les deux est encore mal compris, mais pour faire simple, la protéine Tau pathologique, s'accumule de façon anormale dans la cellule, ce qui perturbe son fonctionnement et entraîne une accumulation extra cellulaire de protéine A beta. Cette accumulation extra cellulaire forme des plaques amyloïdes, dont on a longtemps pensé qu'elles étaient la cause de ces démences. L'expérience montre que ces plaques ne sont que la conséquence. Elles ne sont pas un bon marqueur de progression de ce type de démence. De la même façon, l'accumulation intra cellulaire de protéine Tau phosphorylée forme des enchevêtrements neurofibrillaires qui sont eux, de très bon marqueurs de progression. C'est pour cette raison que les démence de type Alzheimer sont classées dans le vaste ensemble des Tauopathies.



Gene
PRNP
APP
PSEN1
PSEN2
(APOE)
(ABCA7)
(TOMM4D)
(TREM2)
MAPT
C9orf72
GRN
VCP
TARDBP
TBK1
DCTN1
FUS
PARK2
LRRK2
SNCA
SLARB2
DJ1
PINK1
(GBA°
Protéine normale
PrPc
Abeta42
Abeta40
Tau 3R
Tau 4R
TDP-43
FUS
alpha
synucléine
Protéine mal repliée ou agrégée
PrPsc
Abeta
Tau hyperphosphorylée
TDP-43
FUS
corps de Lewy
Localisation
Extracellulaire
Intracellulaire
Démence
Prion
Alzheimer
Fronto Temporale (DFT) -tau ou -FDP ou -FUS
Corps de Lewy
Sous-types
Maladie de Creutzfeldt Jakob


Insomnie familiale fatale


Syndrome de Gerstmann Straussler
Amnésique à début tardif


Aphasie primaire progressive logopénique


Comportemental dsexecutfif


Atrophie corticale postérieure
comportemental dysexectufif


non fluente / Aphasie primaire prog agrammaticale


Aphasie primaire progressive sémantique


DFT avec SLA


Dégénérescence cortico basale


PAralysie supranucléaire progressive
Corps de Lewy


Démence de la maladie de Parkinson


Un peu d'anatomie.

Le premier site anatomique où débute le processus dégénératif est une région profonde du cerveau (pour info, mais sans que cela ne soit important, le locus coeruleus puis le noyau basal de Meynert puis le noyau dorsal du raphé). Retenez que ce sont des structures archaïques qui contrôlent de vastes réseaux de neurones noradrénergiques sérotoninergiques et cholinergiques. Cela veut dire, que de façon très précoce dans la maladie, et avant même que le cortex ne soit atteint, les patients peuvent avoir des problèmes d'attention et de concentration. Dans un deuxième temps, des régions corticales peuvent être atteintes. Si les premières régions corticales atteintes sont :
  • Celles des régions limbiques et entorhinales, on aura cliniquement une maladie qui va se traduire par des troubles de la mémoire. 
  • Celles des régions frontales antérieures, on aura cliniquement une maladie qui va se traduire par des troubles du comportement. 
  • Celles des régions frontales externes, on aura cliniquement une maladie qui va se traduire par des troubles de la production du langage avec une aphasie (perte du langage) primaire (pas de lésion extérieure de type AVC par exemple) logopénique (peu de mots). 
  • Celles de régions occipitales, on aura cliniquement une maladie qui va se traduire par les troubles visuels complexes de l'atrophie corticale postérieure. 
Dans un troisième temps, les anomalies protéiques vont continuer à se propager dans le cerveau, pour finir par toucher toutes les régions corticales. C'est le stade ultime de ces démences avec une aphasie (perte du langage), une amnésie (perte de la mémoire), une apraxie (perte de la connaissance des gestes) et une agnosie (perte de la capacité à se rendre compte qu'on est malade).

Un peu de clinique.

C'est là qu'on va réintroduire le terme "mémoire". En raison de l'anatomie, vous avez vu que certains signes sont présents avant toute atteinte corticale, et que lorsqu'il y a une atteinte corticale, celle-ci n'est pas nécessairement prédominante dans les régions en charge de la mémoire. Mais, d'une façon ou d'une autre, les régions en charge de la mémoire sont toujours plus ou moins atteintes. Par conséquent, une démence de type Alzheimer est, cliniquement, une démence qui touche au moins deux domaines cognitifs (langage, calcul, reconnaissance, vision, exécution etc…) dont un des deux est la mémoire. C'est pour ça qu'une aphasie primaire avec troubles de la mémoire une forme d'Alzheimer, alors qu'une aphasie primaire sans troubles de la mémoire et une forme de démence frontale.

Avec cette définition tête on va reprendre en détail la clinique des quatre formes.
  • La maladie d'Alzheimer typique, est une maladie ou l'atteinte de la mémoire est au premier plan. Quand on parle de mémoire, on parle de mémoire épisodique, c’est-à-dire la mémoire qui permet de se souvenir de soi et de conserver ses souvenirs. Dans la maladie d'Alzheimer typique, les patients ne sont plus capables de se forger de nouveaux souvenirs, et perdent progressivement la traces des souvenirs anciens avec un gradient : les souvenirs le plus anciens disparaissent en dernier. Cette forme évolue avec parfois l'atteinte précoce des capacités de calcul (acalculie), des capacités d'analyses visuospatiales, et, comme toutes les démences de cette famille, par des troubles de l'humeur et de la concentration. Cette forme se manifeste cliniquement surtout après 70 ans. Si elle se manifeste plus tôt, il peut s'agir d'une des variantes génétiques, dont certaines sont dominantes. Dans ces formes-là, en raison du risque pour la descendance, on recherche parfois des mutations dans les gènes (APP, PSEN1 et PSEN2). 
  • L'aphasie primaire progressive logopénique est d'abord et avant tout une aphasie. C'est un trouble du langage où les patients ont du mal à parler (un peu comme dans l'aphasie dite de Broca). A ce trouble du langage s'associe assez rapidement des troubles de la mémoire. Cliniquement les patients tentent de limiter leur handicap avec des paraphrases ou des mots valises comme "truc" ou "chose ou "tu sais bien". L'évolution se fait vers le mutisme et des troubles de mémoire de plus en plus marqués, empêchant toute forme de communication. 
  • L'atrophie corticale postérieure est avant tout un trouble complexe de l'analyse visuelle. Cela peut se traduire par des agnosie visuelle (impossibilité de reconnaître un objet vu, alors qu'il est possible de le reconnaitre une fois touché), une prosopagnosie (incapacité de reconnaître les visages), un syndrome de Balint (impossibilité de diriger les yeux vers une cible et impossibilité de voir deux choses simultanément), syndrome de Gerstmann (impossibilité de reconnaitre la droite et la gauche, impossibilité de reconnaitre ses doigts, acalculie). Cette forme évolue, en plus des troubles mnésiques, avec l'apparition d'une apraxie idéomotrice (impossibilité de faire un geste volontaire alors qu'il est toujours possible de le faire de façon automatique), puis une alexie (impossibilité de lire). Dans les formes très évoluées, les patients ont une cécité corticale, une amnésie marquée et une apraxie complète. 
  • La forme comportementale dysexécutive. Cette une forme rare, qui se traduit par un trouble exécutif (impossibilité à programmer sa pensée, ses actes et ses gestes).C'est une forme qui mime en tous points une démence frontale, si ce n'est la présence de troubles mnésiques. 
Un peu de paraclinique.

Les examens complémentaires ont assez peu d'intérêt dans la forme typique. Dans les trois autres formes on peut proposer une IRM pour éliminer les diagnostics différentiels, essentiellement vasculaires et tumoraux. Dans les formes précoces (avant 70 ans), on peut doser dans le LCS les taux de A beta et de Tau. Dans les formes familiales, on peut discuter la recherche de mutation génétiques APP, PSEN1, PSEN2 dans l'idée d'un conseil génétique.

En résumé :



Maladie d'Alzheimer typique
Aphasie Primaire Progressive Logopénique
Atrophie corticale postérieure
Forme comportementale dysexecutive
Signe clinique prédominant
Atteinte de la mémoire épisodique
Atteinte de langage (accés au mots)
Atteinte de l’analyse visuelle complexe
Atteinte dysexcutive
Signes cliniques associés
Troubles de l’humeur et de la concentration

Mémoire épisodique
Mutisme et Apraxie
Mémoire épisodique
Agnosie visuelle, prosopagnosie, Balint et Gerstmann
Mémoire épisodique


Un peu de thérapeutique ?

Notez l’utilisation du point d’interrogation. Ce n'est pas ironique. En 2017 il n'y a ni traitement étiologique, ni curatif, ni traitement permettant de ralentir l'évolution. Pour compliquer encore les choses, il y a une divergence d'approche sur la prise en charge thérapeutique entre neurologues et gériatres. Du point de vu neurologique, la correction des symptômes est essentielle car ils entravent les mécanismes de compensations. Dans ces démences, il y a, en raison de la destruction des zones profondes (le locus caeruleus et les zones adjacentes), des troubles de l'humeur, des troubles anxieux et des troubles du sommeil. Ces atteintes son organiques avant d'être réactionnelles. Cela signifie, qu'à un stade modéré à sévère de la maladie, si les patients sont anxieux, ce n'est plus parce qu'il ont conscience de leur état (ils sont anosognosiques) mais parce qu'ils ont des déplétions massives en sérotonine, noradrénaline, acétylcholine et dans une moindre mesure en dopamine. Et toujours en raison de cette atteinte organique, ils sont résistants aux traitements usuels puisque les récepteurs de ces molécules sont également absents. On se retrouve donc devant des patients qui sont angoissés, déprimés, insomniaques et apathiques faute de neurotransmetteurs, et qui résistent aux traitements. Ne pas essayer de corriger ces troubles c'est s'exposer un à cercle vicieux où chacun des ces symptômes aggrave les autres, et où tous aggravent de façon synergiques les troubles cognitifs. Les traiter, c'est s'exposer au risque de résistance si les doses sont trop faibles, avec des effets secondaires qui eux par contre sont bien là, et, cerise sur la gâteau, en étant presque toujours hors A.M.M..
Ce que je peux vous dire de façon neutre, sans me prononcer sur l'inadéquation des A.M.M., c'est que l'AMITIPTYLINE, l'ARIPIPRAZOLE puis l'HALOPERIDOL et le CLORAZEPATE, sont ceux qui ont la meilleure efficacité pour un risque acceptable.

Voilà, avec tout ça on a fait le tour des Démences de type Alzheimer. Il reste dans cette série d'articles les démences fronto temporale, les démences à corps de Lewy, et un petit article sur les démences vasculaires.


  • Pour la suite vous pouvez soit revenir à l'introduction générale ici
  • Soit passer aux démences de type frontales ici
  • Soit passer aux démences à corps de Lewy ici
  • Soit reprendre de la hauteur avec les mécanismes généraux des proteinopathies ici


Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding diseases)

et de la collection








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