jeudi 6 février 2020

Cannabis, THC et CBD en neurologie.



Depuis 1990 (c'est précis) et l'identification des récepteurs cannabinoïdes dans le cerveau, il n'y pas un jour où le rôle du cannabis thérapeutique pour améliorer la prise en charge d'une des multiples pathologie neurologique n'est pas évoqué. Entre ceux qui estiment que c'est la porte d'entrée dans la toxicomanie universelle, ceux qui pensent que c'est un médicament miracle, ceux qui pensent qu'il y a de l'argent à se faire, ceux qui pensent que c'est le mal et ceux qui pensent que c'est le bien, il devient difficile de savoir où on en est vraiment. Voici donc un résumé des connaissances actuelles, résumé en grande partie issu de l'article : Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders, https://doi.org/10.1038/s41582-019-0284-z publié dans nature review neurology de janvier 2020.

Et puisque vous avez été très nombreux à me le demander, je vais reprendre les vieilles habitudes en vous faisant ce résumé à l'aide de Maryse et Pierre, que j'avais laissé se reposer depuis plusieurs mois.

Mais trêve de bavardage introductif, les lumières s'estompent, les trois coups retentissent, le rideau s'ouvre en silence, et nos deux protagonistes sont sur scène, un matin d'hiver, sur le parvis du QG secret de l'APHP.




Le visage aussi blême que sa blouse, incarnation vivante d'une statue de la liberté aux bras croisés qui aurait balancé sa torche contre les murs de l'administration, Maryse a le regard encore plus acier qu'à l'accoutumée. Maryse vient d'excommunier l'APHP faute d'avoir obtenu les moyens (dans le cas de Maryse on parle d'offrandes) qui lui sont dus. Contrairement à d'autres cheffes de service, Maryse ne peut pas démissionner, puisqu'elle n'a pas de mission, puisque une divinité ne peut être missionnée. Maryse révoque, frappe d'interdit, excommunie, mais ne démissionne pas. Alors que...

-Des drogués !

Le cuistre qui vient d'interrompre brutalement le narrateur dans son panégyrique à Maryse est le fruit improbable et désolant du mariage entre un semi-orque et un plombier. Son esprit acéré tel les sandwichs pain de mie poulet mayonnaise qu'il consomme en quantité industrielle, avec la grâce dont témoignent les taches ornant sa blouse, exprime l'essence même de sa profession : il est neurovasculaire (et répond au prénom de Pierre).

-Des drogués !

Il faut vous dire que Pierre est en difficulté pour prononcer plus de deux mots d'affilée ce qui rend sa pensée complexe à suivre. Maryse ne réagit pas. L'air glacial soufflant de nord, se refroidissant encore plus à son contact, lui fait parvenir les odeurs caractéristiques de la combustion de résine de Cannabis Sativa. Sans doute est-ce ce qui provoque la colère de Pierre.

-Vous avez tort Pierre de condamner sans comprendre Pierre.

-Et qu'il y-a-t-il-leu-à comprendre Maryse ?

-Le cannabis Pierre. Il y'a tout à comprendre !

-Bah racontez moi-ça ! Je suis frigorifié et je manque de sandwich au poulet.

Expliquer des choses aussi raffinées à Pierre, revenait à discuter de la beauté silencieuse des kinésines transportant leur précieuse cargaison de neurotransmetteurs le long des voie de microtubules axonales avec un marcassin sous LSD. Mais Maryse n'avait rien à faire, puisque l'APHP n'était toujours pas revenue ramper à ses pieds pour s'excuser.

-Le cannabis thérapeutique existe depuis 2011 lorsque une étude a permis la mise sur le marché du NABIXIMOLS avec comme indication la spasticité chez les patients porteurs d'une sclérose en plaques. Ceci a été possible grâce à la découverte en 1992 du premier ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes. Et ceci a été à son tour possible grâce à l'identification dans les années 1960 des deux principaux cannabinoïdes extraits du cannabis : le delta 9 tetrahydrocannabinol (THC) aux propriétés euphorisantes, et le cannabidiol (CBD), non euphorisant.

-Oui alors que des drogués qui aiment la drogue et se sentent mieux avec que sans, je vois pas ce que ça peut avoir d'intéressant.

-Alors figurez-vous Pierre que si nous avons des récepteurs endogènes aux cannabinoïdes, c'est qu'ils ont une fonction précise dans le corps humain. Nous n'avons pas de récepteurs ou d'organes inutiles.

Cette dernière phrase, Maryse l'avait prononcée le ton empreint de la condescendance désabusée caractéristique des neurologues. Cependant en regardant la façon dont Pierre utilisait son cerveau, il lui fallait admettre que ses certitudes vacillaient.

-Les études sur les animaux réalisées à partir des années 2000 ont montré que les récepteurs endogènes aux cannabinoïdes, ainsi que les cannabinoïdes endogènes, faisaient partie d'un vaste système de signalisation moléculaire permettant le rétablissement de l'homéostasie après un lésion. La défaillance de ce système de régulation dans les pathologies neurologiques pouvant expliquer leur guérison difficile voire impossible.

-Une drogue est une drogue qu'elle vienne du dehors ou du dedans. Moi je me drogue pas.

-Alors en fait si, et même beaucoup. Les études pharmacologiques avec du THC radiomarqué

-… de la drogue radioactive maintenant..

-… ont permis d'identifier un premier récepteur, nommée de façon assez originale CB1, particulièrement exprimé dans le cerveau. Plus tard, on a découvert le CB2, très présent dans le système immunitaire. Encore plus tard, on a découvert que les ligands endogènes de ces deux récepteurs, dont par charité humaine je vous épargne les noms, sont produits de façon importante dans le cerveau et les intestins. Ensemble, ces ligands sont nommées endocannabinoïdes.

-...vous insinuez que je produis de la drogue dans mon ventre ?

Pendant que Pierre s'enfonçait l'index dans le nombril avec le regard d'un pétoncle ayant découvert l'Atlantide, Maryse se demandait si malgré son infinie sagesse se déployant sur plusieurs plans astraux, elle n'avait pas commis une erreur en s'embarquant dans cette discussion avec Pierre.

-Et j'en fais quoi avec ma drogue du ventre ?

-Vous la mélangez avec plein d'autres choses !

-Pardon ?

-Vous la mélangez. En fait pour que ces deux récepteurs et leurs ligands fonctionnent, il faut tout un appareillage moléculaire. Et cet appareillage moléculaire fait d'enzymes diverses et variées et de médiateurs tout aussi divers et variés, est partiellement commun à d'autres système de régulation. Au total on peut identifier jusqu'à huit autres familles de récepteurs et une dizaine d'autres familles de médiateurs, qui d'une façon ou d'une autre interagissent avec les endocannabinoïdes. Ce système plus vaste est décrit sous le nom d'endocannabinoïdiome.

-… C'est vaste. Mais ça reste de la drogue.

-Moui. Non. En fait pas du tout.  Comme je vous l'ai expliqué, tout ce système est présent naturellement chez les mammifères. Les récepteurs CB1 par exemple jouent un rôle de régulation de la neurotransmission et semble faciliter la différentiation des cellule souches en neurones ou en astrocytes ce qui pourrait jouer un rôle dans la régénération, ou plutôt l'absence de régénération, dans les maladies neurodégénératives. Le CB2 semble quant à lui fortement exprimé dans les tissus immuns de l'encéphale, en particulier chez les patients victimes de maladie d'Alzheimer, de sclérose en plaque ou de sclérose latérale amyotrophique. Le CB2 a également un rôle dans la différenciation des cellules souches. D'autres récepteurs appartenant au cannabinoïdome comme le TRPV1 jouent un rôle de régulation de la mémoire, de l'humeur, de l'appétit, de la peur et du développement visuel. Et je pourrais aussi vous citer PPARalpha et PPARgamma qui ont un rôle neuroprotecteur dans les inflammations chroniques comme celles retrouvées dans la sclérose en plaque, les AVC, les traumas crâniens et certaines démences. Et je ne vous parle même pas du rôle que ces récepteurs jouent au niveau intestinal en modulant la perméabilité membranaire aux substance secrétées par le microbiote.

Pierre était silencieux. Maryse pensait qu'il visualisait mentalement ces cascades complexes d'interactions moléculaires. Elle n'avait presque pas tort. Pierre était effectivement en train de visualiser son intestin et l'interaction de la mayonnaise avec celui-ci. Il se demandait s'il était doté de récepteurs mayo et construisait déjà un schéma mental d'un hypothétique mayonnaiseonome.

-...Du coup...

Pierre sursauta au son de la voix de Maryse qui reprenait le cours de son cours.

-... le rôle de ce système a été étudié dans la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique, les traumatismes crâniens, les accidents vasculaires cérébraux, l'épilepsie et même les glioblastomes.

-...Et ?

-Et quoi ?

-Et ça a donnée quelque chose ? Non parce que c'est bien joli de faire la liste de toutes ces recherches qui doivent mobiliser des centaines de chercheurs pour trouver comment commercialiser légalement de la drogue. Mais est-ce que ça a donnée quelque chose de concret ?

Maryse devait reconnaître que la question de Pierre, sous ses airs idiots, était idiote. La recherche n'est jamais inutile, mais c'était comme expliquer l'utilité du GPS à un lichen précolombien.

-Tout dépend de ce que vous appelez utile Pierre.

-Éclairez-moi !

-Dans la maladie de Parkinson les taux de ligands endocannabinoïdes sont anormalement élevés dans le liquide céphalo rachidien ou cérébro spinal comme disent les intégristes. On ne sait pas si cette élévation est bénéfique ou non. Cependant une étude exploratoire en double aveugle contre placebo de 300mg de cannabidiol par jour, publiée en 2014 par Chagas, montre une amélioration significative de la qualité de vie.

-Maryse...

-...oui Pierre ?

-Je vous vois venir !

-C’est-à-dire ?

-Vous allez me faire la liste de toutes les pathologies, puis me dire que vous avez une ou deux études qui pourraient peut-être prouver que peut-être ça fait du bien mais qu'on n'en sait rien et que pour le moment il faut en attendre d'autres mais que le cannabis semble plutôt avoir un rôle positif.  Bon bref vous allez me faire le coup du :"p'tet bien que c'est bien, mais on n'en sait rien, mais faute de mieux, pourquoi pas".

De façon aussi surprenante qu'inattendue, Pierre venait de voir clair dans le jeu de Maryse. Il lui fallait être honnête, dans la maladie d'Alzheimer les études n'avaient rien prouvé, dans la chorée de Huntington on observait une vague diminution des dystonies mais sans pour autant avoir de quoi pavoiser, dans la sclérose latérale amyotrophiques les résultats étaient quasi inexistants, tout comme dans les traumas crâniens et les AVC. Maryse était à cours de munition et...Pierre risquait d'avoir l'ascendant sur elle. L'heure était grave, laisser penser à Pierre qu'il venait de remporter une victoire morale pouvait par une cascade d’événements incontrôlables se terminer en drame. Il lui fallait réagir. Et vite. Très vite. Puisant au plus profond de son érudition infinie, Maryse regarda Pierre de son regard le plus méprisant et lui dit :

-Il y'a l'épilepsie Pierre.

-Voui ? Quoi ? Si c'est pour dire que ça marchouille je m'en tape. Vous pouvez garder votre drogue de drogués.

-Non Pierre. Dans l'épilepsie, et depuis 2018, la FDA a approuvé l'usage du cannabidiol dans deux formes particulières où jusqu'à présents les traitements disponibles étaient insuffisants. Dans le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut le CBD réduit la fréquence des crises de moitié. En on ne parle pas de patients avec une crise par an, mais de personnes qui ont en moyenne quinze crises par mois.

-Oui bon d'accord c'est rigolo.

-Rigolo ? Je ne vois pas ce qu'il y a de drôle. Ces deux formes d'épilepsie touchent principalement les enfants et son pourvoyeuses de complications graves parfois fatales. Réduire la fréquence des crises est loin d'être anecdotique quand on sait que par ailleurs il n'existe actuellement pas de traitement curatif.

-Oui non laissez-tomber Maryse, je trouvais ça rigolo parce que Gastaut me fait penser au cuisiner Gusteau dans Ratatouille.

-…

-Bah quoi ?

-… (mais plus sévèrement)

-Bon sinon c'est tout ce que vous avez en stock ? La réduction de moitié de crises d'épilepsie, certes graves, mais à la fréquence réelle somme-toute anecdotiques ?

-Absolument pas  !

En fait si, Maryse avait épuisé ses carte, il ne lui restait plus grand chose, et l'humour douteux tout comme le sourire narquois de Pierre commençait à la prendre aux tripes.

-Il y aussi les glioblastomes. Dans une étude récente, les patients sous CBD avaient un taux de survie à un an de 83% versus 53%, et la médiane de survie était de 550 jours versus 369.

-Super...Et elle est où cette étude ?

-…

-Pardonnez-moi mais je n'ai pas entendu, vous pouvez répéter ?

-Elle n'est pas encore publiée.

-Ah...

-C'est une communication du labo GW pharmaceuticals sur une étude de phase II qui se veut une preuve de concept.

-…MOUAhahahaaaaa...oui voilà. Nan mais vous aussi va falloir arrêter la drogue Maryse, ça devient n'importe quoi vos niveaux de preuves.

Le vent impétueux et glacial venant du nord qui soufflait sur Maryse cessa, se disant qu'il avait beau être une élément fondamental de la nature, il n'allait pas risquer sa vie en effleurant Maryse qui, en cet instant, faisait passer Galadriel lorsqu'elle  se projetait dans un futur où elle porterait l'anneau, pour une Polly Pocket brossant son poney arc-en-ciel. Maryse avait perdu. Il lui fallait concéder qu'en l'état actuel de la science, et malgré des résultats encourageants, rien ne justifiait l'engouement pour les dérivés thérapeutiques du cannabis. Mais le reconnaître lui était impossible, ne lui laissant d'autre choix que de se murer dans un silence à la dignité vacillante. Alors que...

-Des drogués ! J'avais raison.





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