vendredi 23 février 2018

Choisir un antidépresseur en 2018.



Choisir un antidépresseur s'apparente parfois à la sensation qu'on a lorsqu'on pioche une carte "chance" au Monopoly : on ne sait pas sur quoi on va tomber, et bien souvent ce n’est pas le bon choix. Il existe des protocoles multiples, des habitudes multiples, des légendes urbaines multiples, et une certaine forme d'intox de la part de labo et de savantes multiples (au passage cela m'a permis de placer le mot multiple de multiples fois).

Pour ajouter à la confusion, j'avais prévu depuis quelque temps d'écrire un truc là-dessus (parce que moi aussi j’arrive à être flou). L'énorme étude publiée dans le Lancet ( https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30423-9b en libre accès) le 22 février 2018 m'a poussé à passer à l'acte (tout ça pour ne pas vous laisser croire que je suis capable d'écrire un truc comme ce qui suit en quelques minutes).

Alors pour comprendre les choses, on va revenir sur plusieurs éléments de confusions.

Ceux qui ont une allergie pour l’histoire et la physio, peuvent passer directement à la fin, après le point 3.


1. La définition de la dépression. 


Rassurez-vous, je ne vais entrer dans les discussions byzantines dont mes collègues psychiatres ont le secret, entre ceux qui savent que le cerveau est un organe au fonctionnement complexe dont on ne comprend pas tout, et ceux qui pensent encore que Freud et Lacan, entre deux verres de Schnaps et de nombreux rails de cocaïne, ont eu la révélation sur la dépression.

Du coup pour rester simple voilà plutôt une définition neurologique : la dépression est un état (et donc pas nécessairement une plainte) de tristesse persistante (semaines) qui peut s'accompagner d'une baisse de la motivation (apathie). Comme vous pouvez le voir, dans cette définition simplifiée utilisée en neuro, n'apparaissent pas les notions de conscience de cet état par l'intéressé (car il peut s'associer une anosognosie), de perte d'estime de soi, de facteur déclenchant, de comorbidité ou d'autres troubles psychiatriques ou somatiques. Il n'apparaît pas non plus, et on verra pourquoi c'est un important, la notion de la dépression en tant qu'étiquette sociale, qu'elle soit apposée par le patient lui-même ou son entourage. Cette définition simplifiée est largement suffisante pour l'immense majorité des cas.

2. La neurophysiologie. 

Je pourrais faire un copié collé de la première phrase du paragraphe précèdent. Mais je vais détailler un peu plus. On va commencer par essayer de détruire un mythe :
Vous vous souvenez des premiers cours de physique où vous appreniez que les atomes étaient constitués d'un noyau de petites boules rondes formées de protons et de neutrons, autour duquel tournaient sur des orbites circulaires, telles des planètes, d'autres petites boules rondes censées représenter les électrons ? C'était mignon tout plein. Et pas forcément idiot car ce modèle planétaire dit de Rutherford qui date de 1909 permet de comprendre pas mal de choses. Malheureusement entre ce modèle et les modèles actuels où protons, neutrons et électrons sont des "nuages" "d'ondes-particules" il y a peu près la même différence qu'en entre un avion en papier et un airbus A380. 
Et bien en neurologie, entre le modèle qu'on voit partout où :
  • un gentil neurone A transmet à une neurone B sa recette de tartes aux pommes 
  • via une synapse où des petites vésicules voyagent telles des aigrettes de pissenlit (avouez que vous ne connaissiez pas le mot) emportées par le vent
  • depuis la membranes pré synaptique vers la membrane post synaptique, 
et le modèle réel, il y'a la même différence qu'entre l'anatomie d'une figurine Lego et celle d'un humain. 
Si je prends autant de temps pour vous déconstruire ce modèle c'est parce que tenter de choisir une molécule aux propriétés antidépressives, sans comprendre quelques bases de neurophysiologie, c'est s’exposer à des grandes déceptions.

Du coup, en essayant de rester simple, dites-vous que l'humeur, et de façon plus générale les émotions, ne sont pas déterminées par une sorte de thermostat qu'il suffit de monter ou baisser pour arriver à la température voulue. 
L'humeur est le résultat dynamique (donc en perpétuelle évolution) d'une synthèse, au niveau des parties le plus antérieures du lobe frontal, d'informations sur :
  • les contraintes extérieures (qui vont de ce qui se trouve dans votre frigo par rapport à ce que vous voudriez qu'il contienne, aux exigences de votre chef au boulot),
  • sur les contraintes intérieures (qui vont de la faim, à vos capacités de concentration en fonction de votre manque de sommeil), 
  • et sur vos expériences passées (qui inclut la mémoire de ce qui vous est arrivé, et la mémoire de ce que vous avez appris qu'il pouvait se produire). 
La synthèse de ces informations permet à votre cerveau d'élaborer des scénarios et des stratégies pour adapter son comportement en fonction du futur prévisible. 
L'humeur est la façon dont la conscience attribue à ce futur prévisible une valeur positive (amélioration de la situation actuelle) ou négative (dégradation de la situation actuelle). 
Bref, la sensation de tristesse est la perception par votre conscience d'une prévision négative par votre lobe frontal. La dépression est ce qui se passe lorsque qu'elles que soient les faits objectifs, vos prévisions sont toujours négatives. 
Du coup, être triste, parce qu'en ratant votre train vous prévoyez que vous allez être en retard à un rendez-vous amoureux, n'est pas de la dépression. Pas plus que ne le sont la tristesse et l'angoisse que ressent un patient en fin de vie informé de son diagnostic. 

On va essayer d'aller un peu loin. Ces fonctionnements cognitifs sont sous-tendus anatomiquement par :
  • les neurones
  • la façon dont ils communiquent entre eux
  • et par leurs cellules de soutien. 
Les neurones forment des réseaux de plusieurs milliers de cellules chacun. Au sein de chacun de ces réseaux il existe de multiples systèmes d'excitations et d'inhibitions via des contrôles et des retro contrôles multiples. 
Il en résulte que dans chaque réseau, le niveau d'activation globale fluctue sur des échelles de temps variables. Ainsi on peut distinguer des variations quasi instantanées, et d'autres qui suivent une périodicité longue qui se compte en heure, en semaines ou en mois (prenez l'image d'un cours de bourse avec des variations de cours instantanée et des tendances longues).

Ces variations d'activités, pour pouvoir évoluer sur autant d'échelles de temps différentes, sont à leur tour sous-tendues à l'échelle moléculaire par :
  • la réceptivité du neurone aux informations de son environnement et donc par la quantité de récepteurs moléculaires synaptiques qu'il attribue à chacune liaisons avec les autres neurones
  • par la quantité de neurotransmetteur qu'il sécrété à destinée des autres neurones, 
  • et par la quantité et la qualité des neuro transmetteurs ainsi que des autres molécules nécessaires à son bon fonctionnement qu'il est capable de synthétiser en fonction ce qu'il trouve comme nutriments dans son environnement. D'où le rôle des cellules gliales qui assurent le bon fonctionnement des neurones. 
Bon bref, tout ça pour dire, que chaque réseau est un système régulé de façon extrême fine, à la molécule prés. Et qu’une chose aussi complexe que l'humeur, est le résultat d'interactions complexes entre des centaines de ce type de réseaux. 
Du coup, croire, ne serait-ce qu'un instant, qu'avec quelque gouttes de n'importe quoi (que ce soit un médicament, du chocolat, ou du yoga-alpinisme), on peut améliorer l'humeur est, pour le dire gentiment, complètement débile. C'est encore plus débile, quand on sait que ces réseaux ont des fonctions très avancées de protection, et que si vous tentez de les perturber, ces sécurités vont s'activer pour les faire revenir à la norme (d'où perte de l'efficacité de la plupart des traitements dans le temps).

Et pour le coup (vous avez remarqué que j'ai un tic d'écriture avec le mot "coup" et le mot "bref" ?), et bien que ce soit artificiel, c'est en raison de ces mécanismes complexes qu'en neurologie on distingue les états de tristesses chroniques (donc des dépressions) organiques, des dépressions fonctionnelles.

Pour le dire autrement, du point de vue neurologique :
  • quand vous êtes dépressif parce que vous êtes triste de façon persistante
  • parce que toutes vos prévisions concernant votre avenir sont négatives
  • parce que les réseaux de neurones qui servent à la prévision sont détraqués
  • parce qu'eux-mêmes sont lésés (par une tumeur, une sclérose en plaque, une carence alimentaire, un AVC…) 
  • c'est une dépression vraie. 
Alors que :
  • lorsque vous avez une tristesse chronique de l'humeur 
  • parce que vos prévisions concernant votre futur sont négatives 
  • parce que… ben parce que c'est vrai (une séparation pas vraiment voulue, un boulot minable et précaire avec un licenciement dans pas longtemps, une maladie grave chez vous ou quelqu'un que vous aimez), 
  • c'est une tristesse chronique de l'humeur qui n'est pas une dépression. 
Notez que pour pas mal de psychiatres, c'est très exactement l'inverse, mais on ne va pas se battre puisque par définition, comme le disait Freud en parlant de lui-même, nous avons raison et ils ont tort.

A ces deux formes de dépressions (je fais un effort pour être consensuel) on peut en rajouter une troisième. J'avoue avoir hésité à en parler ici plutôt que dans le point 3, mais il fallait bien la caser quelque part. 

Cette troisième forme est la dépression en tant que construction sociale (je vais me pendre en prenant le soin de me faire souffrir avant, j'utilise des mots de sociologie). 

Dans ce que je viens de vous raconter en long en large en travers sur les réseaux qui analysent votre environnement blablabla… je pars du principe que les faits que vous observez sont réels :
  • Si vous êtes triste parce que le petit chat est mort, vous partez du principe que c'est un petit chat, et qu'il est mort. Comme le dit de façon glaçante le personnage incarné par Christoph Waltz dans Inglorious Basterds, si c'était pas un chat mais un rat, vous n'auriez pas la même réaction, et s'il ne fait que dormir, non plus. Bon bref, des faits faux peuvent induire une dépression vraie. 
Mais quels faits faux ? Il en existe de trois types :
  • Ceux qui n'existent pas mais sont "créés" par un dysfonctionnent de votre cerveau. Cette perception fausse de la réalité c'est ce qui se passe dans la tête de patients psychotiques, qui ont des dépressions vraies. 
  • Ceux qui sont faux parce que vous les avez mal évalués. C'est typiquement ce qui se produit dans les cas de dépressions chez des étudiantes brillantes qui sous évaluent leur performance (ou qu'on "aide" à sous-évaluer leur performance). 
  • Et enfin ceux qui sont faux parce qu'une personne ou un groupe de personnes ont intérêt à vous faire croire qu'ils sont faux. C'est typiquement le cas des dépressions induites chez les gens dont le physique n'est pas celui qui est promu par les publicitaires (trop gros, trop petit, trop maigre, trop grand, trop je sais pas quoi), chez les gens qui sont différents de ce que leur communauté admet comme étant la norme (être adolescent homosexuel dans un village paumé sans personne de son âge avec des parents religieux) ou chez les gens dont on exige des performances irréalisables (ce qui va du livreur qui doit livrer 400 colis en une demi-journée, au directeur des ventes qui bosse pour une entreprise dont les actionnaires exigent un retour sur investissement absurde).
Ces dépressions induites sont de vraies dépressions dans leur conséquences, mais fausses dans leur étiologies car le cerveau raisonne juste avec des informations fausses. Et dans les groupes qui induisent ces dépressions on va aussi trouver ceux dont on va parler dans le point 3 : les labos pharmaceutiques.

3. Le laboratoire pharmaceutique. 

Ne vous attendez pas à ce que je tape dessus pour me défouler, à moins que vous ne croyiez comme certains lecteur de Prescrire que quel que soit la situation, il faut en rester au paracétamol, on a besoin d’eux pour avoir des médicaments. 

Le problème est plutôt de celui de l'éthique de leur marketing. Si on en croit le marketing récent (disons, au hasard, depuis le jeudi 16 juin 1988), avant (c’est-à-dire entre le big bang et le mercredi 15), le monde était affreux. Après 3 milliards d'années de vide, sur un caillou moche aux confins de la voie lactée, de pathétiques créatures se sont élevées pour évoluer misérablement jusqu'à l'humain moderne. Leur existence pitoyable allait d'échecs en échecs qu'une mort lente et douloureuse venait à peine soulager. Et puis, le 16 juin, un miracle. Un médicament, la FLUOXETINE fut commercialisé. Depuis l'humanité vit dans l'allégresse et les gens sont heureux de naître, tomber malades et mourir. Si vous pensez que j'exagère, il faut voir les résumés de congrès que mon ancien chef m'a montré. 

Bien évidemment cela est faux. D'abord, bien avant la pharmacologie moderne, les hommes préhistoriques puis les civilisations antiques, avaient déjà découvert les vertus pro-thymiques de pas mal de plantes. Depuis le début du XX e siècle, les propriétés thymorégulatrices des premiers antis épileptiques étaient bien décrites et depuis les années 60 les imipraniques étaient commercialisés puis les autres tricycliques comme l'AMITRIPTYLINE. Et figurez-vous que ça ne se passait pas si mal que ça. 

Oui je sais c'est dingue. Et si ça ne se passait pas si mal, c'est essentiellement parce qu'à cette époque, les dépressions n'étaient traitées que dans les formes graves et presque jamais quand il s'agissait de dépressions sociales. Entendons-nous bien pour ne pas tomber dans un autre mythe : la société était largement aussi, voire plus, maltraitante qu'aujourd'hui. Mais ces dépressions n'étaient pas traitées (ce qui était aussi une forme de maltraitance). 

Et puis dans les années 70, et surtout à partir des années 80, on a commencé à médicaliser tout ce qui était de la tristesse, sous toutes ses formes. Et là on a eu un problème. Ou plutôt plusieurs. Premier problème, si vous soignez une dépression induite par la société, et dans la mesure où vous ne pouvez pas changer la société, la dépression ne peut pas guérir puisque la cause demeure. Donc vous partez sur un traitement à vie. Autre problème mais avec les mêmes conséquences, si vous soignez une tristesse de l'humeur induite par des faits objectifs (violence ou maltraitance persistante) et que vous ne pouvez y mettre un terme…. vous partez à nouveau sur un traitement à vie. Et un traitement à vie avec de l'AMITRIPTYLINE ça peut parfois être mal supporté en raison des effets secondaires.

Pour répondre à cette demande, les labos ont donc cherché des molécules avec un meilleur profil de tolérance et si possible une efficacité comparable. De façon étonnante, ils ont pas mal communiqué sur l'amélioration du profil de tolérance (essentiellement en chargeant à mort les tricycliques) et en oubliant de préciser ce que le "presque" dans "presque aussi bien" signifiait. Au point qu'on a même vu des pubs disant que les nouveaux étaient meilleurs que les anciens (spoil : c'est faux).

Pour créer ces nouvelles molécules, les labos ont regardé ce que faisaient les anciennes (en gros et pour faire très simple, augmenter la quantité globale de tous les neurotransmetteurs, ce qui augmente la performance d'analyse des récepteurs neuronaux, ce qui, en cas de tristesse de l'humeur par erreur d'analyse, permet de corriger la vision erronée de la réalité, et en cas de tristesse de l'humeur en raison d'une réalité objectivement défavorable, permet d'augmenter le nombre de solutions envisageables. Cette dernière action pouvant en elle-même être positive (comme trouver une solution à laquelle on n'avait pas pensé) ou négative (envisager le suicide comme une solution). C'est ce qu'on appelle la levée d'inhibition qui reste même en 2018 un des risques de ces molécules).

Une fois que les labos ont compris comment fonctionnaient les anciennes, ils ont testé les neurotransmetteurs un à un et découvert que la sérotonine à elle seule, avait un effet pro thymique plutôt bon, avec une relative facilité à synthétiser non pas un pro sérotoninergique, mais un inhibiteur de la recapture de cette dernière dans le fente synaptique. L'effet anti dépresseur est moindre, et les effets secondaires aussi. Et la force du marketing a été de faire croire que la perte du premier était négligeable par rapport à la diminution des deuxièmes.


Ceux qui voulaient aller vite peuvent commencer à lire à partir d'ici.


Avec tout ce qu'on vient de voir, vous avez peut être compris que les inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) ont été survendus. Avec un cercle vicieux où de plus en plus en plus de situations de tristesse chroniques (pour ceux qui ont évité la longue partie de physio…tant pis pour vous), ont été étiquetées comme étant de la dépression, et où en changeant vaguement un poil de demi-vie et un poil de durée d'action, chaque labo a sorti un ou plusieurs IRS. Pour les plus créatifs, certains labos ont même essayé de créer des hybrides, un peu plus que des simple IRS, mais un peu moins que des tricycliques, en rajoutant un petit (et anecdotique) effet adrénergique (IRSNA).

Bref en 2018 on a donc des dizaines de molécules qui prétendent toutes être efficaces sur toutes les tristesses chroniques de l'humeur, dépression ou pas, avec des effets secondaires faibles, et donc avec profil tolérance/efficacité parfait.

En pratique, l'étude du Lancet que j'ai cité dans l'intro, permet de faire le tri. 
C'est une étude ambitieuse car pour minimiser les biais les auteurs ont à la fois repris les études versus placebo, et les études un contre un (une molécule versus une autre). Un des plus gros problème de cette étude, contre lequel les auteurs ne pouvaient pas faire grand-chose, c'est que l'immense majorité des études évaluent les effets thérapeutiques sur huit semaines. Autant dire que si vous avez compris la physiopathologie, c'est trop court pour évaluer l'effet anti dépresseur, trop court pour évaluer l'habituation aux effets secondaires, et trop court pour voir la perte d'efficacité dans le temps.

Sur les 21 molécules testées, toutes ont un effet antidépresseur. Mais :

  1. L'agomelatine (VALDOXAN), l'amitriptyline (LAROXYL), l'escitalopram (SEROPLEX), la mirtazapine (NORSET), la paroxetine (DEROXAT), la venlafaxine (EFFEXOR), et la vortioxetine (BRINTELLIX) sont les plus efficaces.
  2. La fluoxetine (PROZAC), la fluvoxamine (FLOYFRAL) les moins efficaces.
  3. Si on tient compte de la tolérance le meilleur profil est celui de l'agomélatine (VALDOXAN), l'escitalopram (SEROPLEX) et la vortioxetine (BRINTELLIX).
  4. Si on tient compte du meilleur bénéfice avec une tolérance proche des meilleurs on a l'amitriptyline (LAROXYL) et le venlafaxine (EFFEXOR).
  5. Si vous êtes face à une pathologie neurologique qui induit une dépression par altération structurelles des réseaux neuronaux, il ne vous reste que l'amitriptyline (LAROXYL) (ça ce n’est pas dans cette étude, c'est dans d'autres études plus ancienne sus la SEP, les AVC et le Parkinson).
Une fois qu'on a dit tout ça on fait quoi ?

On essaie de se dépatouiller comme on peut.

Comme on arrive au concret, je vais laisser tomber les distinctions entre les différents types de dépression. On va plutôt réfléchir en fonction du contexte.
  • Cas 1 : vous êtes devant une dépression sans lésion neurologique sous-jacente, dans un contexte qui a vocation à s'améliorer, chez quelqu'un sans troubles du jugement et qui a un bon réseau social et ou familial : l'agomélatine (VALDOXAN) et l'escitalopram (SEROPLEX) sont là pour ça.
  • Cas 2 : vous êtes devant une dépression sans lésion neurologique, dans une situation qui n'a pas vocation à s'améliorer et/ou chez une personne qui a un entourage peu ou pas protecteur. Le venlafaxine (EFFEXOR) est plutôt bien adaptée.
  • Cas 3 : vous êtes en échec dans le cas 1 et 2 ou vous êtes devant une dépression avec une pathologie neurologique organique : l'amitriptyline (LAROXYL) est le meilleur choix.
  • Cas 4 : regroupe tous les autres cas. Un traitement médicamenteux seul est rarement suffisant. Sans accompagnement, l'échec ou la récidive sont garantis. Même si ce n'est plus du tout à la mode, même si ça fait hurler certains psychiatres, l'effet désinhibant des antidépresseurs n'est pas un mythe. Les benzodiazépines restent à mon avis à moi rien qu'à moi nécessaires en début de traitement en ambulatoire. Enfin en cas de délire sous-jacent, retarder les neuroleptiques ne sert à rien. J'en reviens toujours pas de voir de patients sous TERCIAN les soirs pour dormir, et des dépressifs délirants ou complétement inhibés avec juste un pauvre PROZAC.
AVANT DE TERMINER :

Comme vous l'avez sans doute compris le sujet est complexe. Ma vision est celle d'un neurologue. Pour voir la vision psychiatrique sur le même sujet, je vous conseille la lecture de ce texte. Vous verrez que par bien des points c'est une vision assez différente (mon collègue psychiatre emploi le terme de critiquable mais c'est de bonne guerre :-) ).




Avec tout ça : bonne chance.

Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pharmacologie et thérapeutique
http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2012/01/collection-pharmacologie-et.html

6 commentaires:

  1. Interessant.
    Question 1 : tu cites l'escitalopram mais pas le citalopam ( son racémique), peut on considerer c'est la même chose ?

    Question 2 : Dans un numéro récent Prescrire(Béni soit Son Nom) déconseillait carrément le citalopram à cause du risque de tr du rythme. Et pourtant il apparait comme parmi les mieux tolérés. Qu'en penses tu?

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  2. L'efficacité du Valdoxan est très contesté en clinique...
    (Sinon le lien en pied de l'article ne fonctionne pas)

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  3. dans l'article, les deux ont un profil de tolérance comparable, mais que ce soit en versus placebo ou en head to head l'escitalopram apparaît comme étant supérieur (OR à 1,5 vs 1,2). Cependant les marges de confiance se chevauchent allègrement. Concernant Prescire (que la lumière soit), ils ont raison d'évoquer les troubles du rythme. Ils oublient de dire qu'ils sont très proches pour toutes les molécules et si le trouble apparaît, le probléme n'est pas celui de la tolérance perçue par le patient

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  4. Concernant les troubles du rythmes en effet tous les IRS sélectifs ou non sont concernés, mais l'alerte de l' ANSM concerne l'escitalopram, ce qui doit être pris en compte dans le choix. Sinon de façon plus général ce billet montre que le diagnostic de dépression devrait être posé par un psychiatre :) mais que le traitement devrait être introduit par un neurologue :))

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  5. Que pensez-vous de cet effet secondaire qui me semble assez embêtant ? https://fr.wikipedia.org/wiki/Dysfonction_sexuelle_li%C3%A9e_aux_m%C3%A9dicaments_ISRS

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  6. qu'il est un des facteurs de mauvaise tolérance de médicaments par ailleurs efficaces.

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