mardi 22 septembre 2015

Cytochrome p450 I : on comprend vite mais il faut le lire lentement




Voici un premiere billet d'une série sur les cytochromes en médecine. L'idée de cette série c'est de démystifier ce cytochrome p450 dont on on parle souvent sans très bien (et en ce qui me concerne, pas du tout), comprendre ce que c'est à part compliquer les prescriptions médicamenteuses.

Ce billet présuppose que vous savez déjà que le cytochrome p450 et un co-enzyme que l'on nomme cytochrome, car il appartient à un type particulier de molécules qui changent de couleur selon leur état d'oxydation et qu'on le qualifie de p450 en raison de ses propriétés en spectroscopie. Si tout cela vous échappe complètement, et bien que cela ne soit pas indispensable pour la suite, je vous conseille la lecture du billet consacré à l'histoire des cytochromes sur le blog etunpeudhisoire.blogspot.fr (que vous trouverez ici : http://etunpeudhistoire.blogspot.fr/2015/09/1844-1952-la-decouverte-des-cytochromes.html)


Si vous êtes prêt (et à jour), vous pouvez soit lire tout ce billet si vous avez le temps, soit passer directement à la partie II pour les informations essentielles.



PARTIE : pour les plus chimistes :

On va continuer à partir de la fin du billet hisorique, avec moins de notions historiques et un peu plus de choses concrètes. Le cytochrome p450 est un co-enzyme, mais on va simplifier : c'est une (ou un, les deux sont corrects) enzyme qui comme toute enzyme est une protéine qui favorise une réaction chimique. La réaction chimique favorisée par la cytochrome p450 est l'oxydation (l'ajout d'un atome d'oxygène) à un substrat.
Si on voulait faire comme les chimistes, on dirait S(substrat) -(Cytochrome p450)-> SO(oxygène)

Sauf que l'oxygéne doit bien venir de quelque part, et ce quelque part c'est le dioxygène. Le dioxygène comme ça, ça fait peur, mais quand on s'est que c'est… L'O2 tout de suite on est apaisé. Donc le cytochrome divise l'O2 en deux, place un des O dans le substrat et, si vous comptez bien, il reste un O tout seul.

Sauf que voilà, un O tout seul, ce n'est pas possible (enfin si, mais c'est mal, donc retenez que ce n'est pas possible). Et en plus, scinder une molécule d'O2 comme un moine shaolin, ça n'est possible que si vous êtes un moine shaolin, et le cytochrome lui, il n'est pas moine. Il lui faut donc de l'aide (ceux qui ont lu le billet sur l'histoire des cytochromes comprendront pourquoi Keilin en 1925 ne voyait pas les cytochromes changer de couleur juste en les mettant en présence d'oxygène).

Il faut donc de l'aide (de l'énergie), et cette énergie est apportée par le NADPH et le H+. Ces deux-là vous les connaissiez par cœur pendant la très courte période d votre existence où le cycle de Krebs vous disait quelque chose. Maintenant que vous l'avez oublié, partons du principe que ce sont respectivement un autre co-enzyme et un autre substrat qui passent par là dans la cellule.

Avec tous ces éléments, on peut réécrire comme des chimistes ce que fait le cytochrome p450 :

S + NADPH + H+ + O2 -> SO + NADP+ + H2O

Pour ceux qui n'arrivent pas à comprendre, ou ceux qui préfèrent des phrases, ça veut dire que le cytochrome p450, en présence d'oxygène, de NADPH et de H+, est capable de scinder la molécule d'O2 en deux, de greffer un des deux atomes d'oxygène sur le substrat, et de greffer l'autre aux deux atome H pour en faire de l'H2O, c'est à dire de l'eau.

Et là, je sens une joie, pour ne pas dire une vague d'enthousiasme incontrôlable, vous saisir violemment : vous vous dites, c'est absolument génial, mais qu'est-ce que ça peut nous faire ?

En pratique rien. Non sans blague, ça sert à rien à part savoir qu'un substrat oxygèné, c'est plus vraiment le même substrat qu'avant et que par conséquent vous avez transformé une molécule en une autre molécule qui peut être inactive biologiquement, moins active biologiquement, tout aussi active biologiquement, voir plus active biologiquement (c'est rare).

Bref, tout ce qu'il y à comprendre de cette longue introduction, c'est qu'un cytochrome p450 transforme une molécule A en une molécule B en présence d'oxygène et d'énergie.



[pause nécessaire] - Mettez-vous une musique que vous aimez bien ! Au moment de la rédaction de ce billet, un jeu sur twitter intitulé #30DaySongChallenge consiste à partager une chanson par jour sur un thème bien précis. C'est le moment de vous passer celle du troisième jour : a song that makes you happy. [fin de la pause]

PARTIE II : pour ceux qui veulent l'essentiel (du genre de ceux qui aiment se frapper la mandibule d'un coup de poing viril après un rasage viril...même quand se sont des femmes).

Ces cytochromes étant des molécules, elles sont codées par des gènes. Cette famille de gène (et oui, surprise, il y 'en a plusieurs), se nomme CYP. Attention ceci est un point de nomenclature essentiel pour la suite, si depuis le début je parle de cytochrome P450 et si dans certains bouquins vous pouvez trouver l'abréviation CYP450, la seule qui soit correcte est CYP tout court, sans rien d'autre.

Enfin sans rien d'autre c'est vite dit parce que les CYP se répartissent en 18 familles (CYP1, CYP2, CYP3 etc…), que la numérotation de ces famille ne se suit pas (après CYP8 vous avez CYP11 puis CYP17 et la dernière des 18 est la CYP51…), et que dans chaque famille, il y'a des sous-familles (A,B,C….) et des variants. Inutile de préciser que la logique dans la dénomination de tout ce petit monde est assez floue et que vous vous retrouvez avec des documents qui vous parlent de CYP4A11, CYP26B1 ou CYP27C1.

Si vous voulez abandonner maintenant en vous disant que je viens de vous donner une bonne excuse pour vous désintéresser du sujet vous le pouvez, mais c'est dommage parce qu'on vient de terminer la partie la plus inintéressante.

Si vous êtes toujours là, passons a quelque chose de plus médical.

Première chose à retenir : ces molécules sont présentes dans l'évolution depuis les bactéries. Et même si les bactéries ont été visionnaires, il est assez peu probable, même en l'absence d'études, que ces dernières aient prévues que des milliards d'années après leur apparition, il y aurait un jour des organismes multi-bactériens organisés nommés humains, et qu'ils auraient besoin d'enzymes pour dé-toxifier leur organisme après l'ingestion du nouveau paracétamol gout capuccino qui a l'air trop sympa.

Donc, le premier rôle des CYP est de participer au métabolisme des molécules endogènes, essentiellement les stéroïdes et le cholestérol. Prenons un exemple tout simple : dans le cerveau, vous avez du cholestérol. Ce cholestérol, un jour, il faut bien qu'il sorte du cerveau pour être détruit dans le foie. Sauf que le cholestérol ne passe pas la barrière hémato encéphalique. Heureusement coup de bol, dans le cerveau est exprimé le CYP46A1. C'est sympa parce que le CYP46A1, en présence d'oxygène et d'énergie, va transformer le cholestérol en un autre truc, le 24S-HYDROXYcholesterol qui est une molécule qui peut traverser la barrière. C'est sympa disais-je, car grâce au CYP46A1 vous pouvez être obèse sans toutefois prendre le risque de voir votre cerveau écrabouillé par le gras enfermé dans votre crâne osseux. Pensez-y la prochaine fois que vous gloutonnez des chips.

Le deuxième rôle des CYP est de nous protéger contre les molécules chimiques (j'ai pas dit médicaments) qui viennent de l'environnement et qui pourraient nous empoisonner à court ou à long terme. Prenons par exemple le CYP1A1 (qui est dans la classification le premier de la liste). Ce CYP dégrade/détruit les molécules aromatiques (si vos cours de chimie sont loin, retenez simplement que ce sont des molécules riches en carbone, indispensables à la vie, mais pour certaines cancérigènes). Ce CYP joue donc le rôle in vivo de bouclier métabolique et indirectement de protecteur anti-cancéreux. On le trouve dans le foie, mais aussi dans le tube digestif.

Et là où ça devient intéressant c'est de voir comment l'activité de ce CP est modulée.

Dans l'intestin vous avez, nous avons, les souris les pandas et la kangourous ont, des bactéries. Si nous, les souris et la pandas ne mourront pas instantanément dans d'atroce diarrhées sanglantes, c'est que notre réponse inflammatoire contre certaines de ces bactéries est inhibée par quelque chose de compliqué et de hors-sujet appelé TLR2. C'est ce TLR2 qui nous permet de vivre en symbiose avec nos bactéries digestives. Bricolons une souris innocente et faisons en sorte que ce TLR2 disparaisse (1). Oh surprise, il disparaît (on est fort). Mais oh surprise, le CYP1A1 intestinal, qui n'a pourtant rien à voir avec la régulation des bactéries, ne marche plus. On vient de casser notre bouclier. Et on l'a super bien cassé, parce que les CYP1A1 présents dans le foie, là où il n'y pas normalement pas de TLR2, ne prennent pas le relais. Les souris deviennent sensibles aux produits cancérigènes mais rassurez-vous elles meurent de diarrhées avant d'avoir développé un cancer.

Nous avons là un premier régulateur des CYP, notre immunité.

On pourrait donc se dire : bon ben d'accord, ce CYP est un bouclier contre des produits cancérigènes : quand il est actif, on est protégé, et quand il est inactivé, on ne l'est plus. Facile. Sauf que… c'est pas ça du tout.

Depuis au moins 1973 (2), on sait que chez certaines personnes qui ont un CYP1A1 plus actif que les autres, on observe….plus… de cancers des poumons et de cancers ORL quand ils fument, que chez les autres. Par exemple, le risque est multiplié par trois dans certains cancers ORL chez certains brésiliens (la répétition du mot certain est volontaire, vous allez voir après pourquoi). Je pourrais vous abreuver de stats identiques avec les cancers du poumon (3).

Résumons-nous : le CYP1A1 semble nous protéger de certains produits cancérigènes, tout en favorisant certains cancers. La raison est "simple" (au sens biologique du terme, parce qu'en vrai, c'est super complexe) : votre gène CYP1A1 à vous rien qu'à vous (et un peu à un de vos deux parents) peut être muté. Il existe au moins quatre mutations possibles (on parle de polymorphisme). Et pas de chance, certaines de ces mutations, au lieu d'avoir une activité protectrice, ont une activité favorisant les synthèses de molécules encore plus cancérigènes (je simplifie un peu pour vous éviter dix pages de réactions chimiques).

Nous avons là un deuxième modulateur des CYP, notre génétique (aux puristes qui pensent que j'aurais dû placer ce paragraphe avant celui sur l'immunité, sachez que vous avez raison, mais ça aurait rendu les choses encore plus compliquées).

Et puis (on m'a toujours appris qu'il ne fallait pas commencer un paragraphe par "et puis", mais je compte sur votre indulgence), et puis, comme tout enzyme, le CYP1A1 peut voir son activité bloquée par d'autres molécules comme par exemple les fluoroquinolones ou les macrolides.

Ça devient super ludique puisqu'on se retrouve avec un CYP qui est anti-cancérigène, mais qui peut être pro-cancérigène si vous avez le mauvais variant, qui est inhibé par deux antibiotiques qui peuvent donc être en cas d'exposition au long cours pro cancérigènes chez les sujets qui ont la version protectrice du gêne (heureusement que personne ne prend ces antibiotiques suffisamment longtemps), mais qui pourraient être protecteurs au long cours chez les personnes qui ont le mauvais variant.

Bref, rien qu'avec le premier cytochrome p450 de la liste, le CYP1A1, on a vu qu'il était possible de dire un peu tout et son contraire en fonction de paramètres simples (deux antibiotiques et quatre variants). Ceci devrait vous permettre de relativiser les publications sur les aliments/produits/substances cancérigènes ou non, protectrices ou non qui fleurissent un peu partout presque toutes les semaines et qui donnent lieu à des exploitations commerciales du genre "mon régime pomme poire banane m'a sauvé" ou mes huiles essentielles et autres fleurs de machin (qui sont des composés aromatique "purs") me protègent.

On s'arrêté là pour l'instant. C'est à mon avis le moment de passer à la chanson du jour 10 : a song that makes you fall asleep.

Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pharmacologie et thérapeutique




REFERENCES

(1) journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0032309
(2) http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM197311012891802
(3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3787584/


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