mercredi 9 mars 2016

Inhibiteurs de la recapture de la Sérotonine



Revenir à la pharmacologie ça permet parfois de mieux comprendre à quoi servent (ou pas) les traitements que l'on utilise parfois sans même plus y penser. Il y a quelques temps, en discutant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sur twitter, je me suis aperçu, que beaucoup, et moi le premier, avaient oublié deux trois trucs simples, et se compliquent la vie inutilement. Alors voilà un court billet pour se remettre les idées au clair.

D'abord qu'est-ce que la sérotonine. C'est un des cinq neurotransmetteurs majeurs du système nerveux central. C'est un point essentiel parce que c'est l'oubli de ce point qui est responsable d'un nombre important de malentendus. Qui dit neurotransmetteur majeur, dit activité sur tout le cortex ! Partout ! La sérotonine n'est donc pas : "le neurotransmetteur stimulateur de la  bonne humeur", mais un neurotransmetteur qui a un rôle activateur, inhibiteur, régulateur, sur des systèmes thymiques, cognitifs, moteurs mais aussi endocriniens dont la prolactine, la vasopressine, tous le système du cortisol et de la substance P.

Première notion importante : la Sérotonine n'est pas le neurotransmetteur de la dépression (et vous verrez que pour certains, c'est même pas sûr qu'elle soit impliquée dans la dépression).

Ensuite qu'est qu'un IRS ? C'est une molécule qui inhibe les récepteurs de la Sérotonine. Et là vous vous dites que c'est évident puisque c'est leur nom. Et bien pas du tout. Ce n'est ni évident, et c'est même pas leur vrai nom. La sérotonine (dont le nom exact est 5 hydroxy tryptamine ou 5-HT), se fixe sur plusieurs type de récepteurs. Parmi eux, il en est un, le 5-HT3 qui est la principale cible des IRS. Dans une synapse sérotoninergique saine, les 5-HT3 se situent à la fois sur la membrane post-synaptique, et à la fois sur la membrane pré-synaptique. Quand de la sérotonine est libérée, elle active les récepteurs post synaptiques (ce qui, selon le type de neurone d'aval, stimule ou inhibe la production de Dopamine, de Noradrénaline, d'Acétylcholine ou de GABA), et elle active aussi les récepteurs pré synaptiques, qui une fois activés, vont diminuer la sécrétion de... Sérotonine. Bref, comme toute synapse il y a une autorégulations : plus le neurone amont produit de la Sérotonine, plus il en libère dans la fente, donc plus il en recapte donc ça l'inhibe, et il cesse d'en produire. Le IRS bloquent certains de ces récepteurs pré synaptiques, ce qui augmente artificiellement la quantité de Sérotonine disponible dans la fente synaptique. Cet excès de Sérotonine va donc activer plus de récepteurs d'aval (avec des effets à la fois stimulant et inhibant), mais aussi d'autres récepteurs d'amont (avec comme conséquence une diminution de la quantité de sérotonine produite). Au total, le temps que le cerveau s'adapte, le maximum d'effet se voit à 3 semaines, il y a un retour à l'état antérieur vers 2 à 3 mois (la durée exact est discutée), et un effet de déplétion sérotoninergique vers 6 mois, responsable d'effets rebonds en cas d'arrêt du traitement.

Deuxième notion importante : Les IRS n'augmentent que transitoirement la quantité de Sérotonine avec comme prix à payer une baisse de la production endogène ce qui les rend inutiles après environ 3 à 6 mois mois et délétère au-delà d'environ 6 à 12 mois. 

Je vous ai dit que les IRS ne se nommaient pas vraiment IRS. C'est vrai et c'est faux. C'est vrai parce que c'est leur nom français, c'est faux parce que nous sommes les seuls à les nommer ainsi et ça témoigne du fait que le premier francophone à avoir utilisé ce terme n'a pas bien compris le concept.

Leur nom international est selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Et là je suis sûr que vous vous dites que j'ai été un jour traumatisé par un prof de français (c'est vrai) et que depuis je suis devenu pénible avec la nomenclature (c'est faux). La différence entre IRS et SSRIs c'est la présence du deuxième S majuscule. Celui qui précise qu'on parle d'inhibition sélective. Ben oui parce que figurez-vous que les antidépresseurs tricycliques par exemple sont aussi des IRS, mais pas des IR(S)S. Et ça change quoi ? Ça change tout parce que pour l'instant on n'a pas parlé de dépression.

L'objet de ce billet étant de faire le point sur les IRS, je vais pas me lancer dans une explication sur la dépression. Et de toute façon, même les psychiatres ont du mal à la définir. Mais une des hypothèses, c'est que la dépression est secondaire à une diminution d'un des trois neurotransmetteurs contenant des acides aminés non endogènes : la Sérotonine, la Dopamine et la Noradrénaline. Du coup, toute molécule dont on attend un effet antidépresseur, doit agir sur au moins un de ces neurotransmetteurs. Et ça tombe bien, parce que s'il y a bien un groupe de molécules qui font un peu tout ça, c'est les antidépresseurs tricycliques. Et en plus ils marchent très bien. Ils marchent même si bien, qu'actuellement aucune autre classe pharmacologique ne leur est supérieure. Quel lien avec les IRS ? Le lien vient du fait que le seul intérêt des IRS est d'avoir une efficacité presque équivalente à celle des tricycliques, mais avec un peu moins d'effets secondaires. Et c'est là que ça se complique, parce que si vous faite entrer les notions de "presque" et de "un peu moins", vous entrez dans le n'importe quoi et surtout dans le marketing. Du coup des IRS vous en avez des tonnes. Vous avez les :
  • IRS dit purs qui n'agissent que sur la sérotonine : le CITALOPRAM et son clone l'ESCITALOPRAM, la FLUOXETINE, la PAROXETINE…. 
  • IRS + inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRSNA) : VENLAFAXINE (EFFEXOR) et de façon proche la DULOXETINE (CYMBALTA). 
  • Modulateurs antagonistes noradrenergiques et antagonistes sérotoninergiques (qui du coup ne sont pas du tout des IRS) : MIRTAZAPINE (NORSET). 
  • Modulateurs serotoninergiques inhibiteurs des transporteurs de la sérotonine : VORTIOXETINE (BRINTELLIX). 
Et des fois que vous soyez perdus, ou pour vous noyer avant d'en arriver au point qui me parait important, vous avez aussi des molécules antidépressives qui sont des anti IRS, c’est-à-dire des améliorateurs de la recapture de la sérotonine, comme la TIANEPTINE (STABLON).

Et (bis) comme j'ai l'impression que certains d'entre vous surnagent encore, laissez-moi en rajouter une couche avec les antidépresseurs qui n'ont aucun effet sur la voie sérotoninergique, comme la KETAMINE qui est un antagoniste glutaminergique (et qui sert d'exemple à ceux qui pensent que la sérotonine n'a aucun rôle à elle seule dans la dépression).

Si tout le monde est noyé, je vais pouvoir aborder la troisième notion importante.

Troisième notion importante (remarquez comment cette répétition a un effet rassurant sur votre psyché qui se croyait perdue dans le plan de ce texte) : Le traitement de la dépression est complexe car on ne connait pas les mécanismes physiologiques qui la sous-tende (on, signifie personne, et en particulier pas les psychanalystes). On sait empiriquement que les antidépresseurs tricycliques ont un effet bénéfique, et qu'ils agissent sur au moins trois neurotransmetteurs. C'est par analogie qu'on a inventé les antidépresseurs plus sélectifs de un ou deux neurotransmetteurs, en espérant faire aussi bien, mais avec moins d'effets secondaires. Et comme le résultat n'est pas à la hauteur, et comme personne ne sait quelle intensité d'inhibition et sur quelle combinaison de neurotransmetteurs jouer, l'industrie pharmaceutique vous sort tous les ans un nouveau bidule. Cette prolifération de molécules n'est donc pas un signe de richesse, mais bien de pauvreté de l'arsenal thérapeutique.

Ensuite, si vous avez bien lu les premières phrases, je vous ai dit que la sérotonine agissait un peu partout, pour faire un peu de tout, y compris s'inhiber elle-même. La conséquence directe est que les IRS, en modulant des dizaines de fonctions, ont un effet thérapeutique avec AMM dans :
  • L'anxiéte 
  • Les troubles du comportement alimentaire (anorexie, boulimie, obésité) 
  • Les crises migraineuses 
  • Les nausées et vomissements post chimiothérapie 
  • Les douleurs chroniques 
  • Les troubles de l'humeur pré menstruels (le nom anglais est premenstrual dysporic disorder) 
  • L'éjaculation précoce (cas particulier de la DAPOXETINE (PRILIGY)) 
et hors AMM dans :
  • Le sevrage alcoolique 
  • L'ataxie cérébelleuse 
  • La démence 
  • Le vol pathologique chez les sujets déments 
  • Les addictions au sens large 
  • Les syndrome de l'intestin irritable 
  • Les myoclonies 
  • Et parce que tout le monde en rêve, la neuroprotection post AVC. 
Mais tout ça, ça a un prix. Et ce prix c'est que les IRS ne sont, comme on l'a vu, efficaces qu'un temps, et qu'au-delà de cette période (de durée variable), ils deviennent délétères avec des effets rebonds dangereux et parfois de véritables symptômes de manque (plutôt rares).

Un autre prix dont on mesure parfois mal l'importance c'est les interactions médicamenteuses. Les IRS augmentent l'activité des antiarrythmiques, de la DIGOXINE, des beta bloquants, de la WARFARINE, de la CARABAMAZEPINE et de la PHENYTOINE. Alors évidemment du DI-HYDAN vois n'en prescrivez pas tous les jours, par contre des sujets âgés sous IRS et médicaments cardiotropes il y'en a quand même pas mal.

Et encore moins connu, certaines molécules augmentent la toxicité des IRS comme par exemple le TRAMADOL, le ZOLPIDEM, et les diurétiques.

Et enfin, mention spéciale pour la PARXETINE qui en activant le cytochrome p450 2D6, augmente l'élimination du TAMOXIFENE.

Alors on termine par une conclusion parce que les conclusions c'est bien, ça permet de relâcher la concentration en douceur.

  1. La Sérotonine c'est compliqué, inutile de l'assimiler à la notion de dépression, son rôle va bien au-delà. 
  2. La dépression c'est compliquée, inutile de la réduire à un ou deux neurotransmetteurs. 
  3. Le concept d'IRS est à manier avec précaution, on ne joue pas avec la quantité de Sérotonine comme on veut. 
  4. Les IRS sont en fait des IRSS, et ça compte pace que le concept est avant tout marketing et qu'aucune molécule ne vaut les tricyclique en efficacité. 
  5. Les IRS sont des molécules qui ne doivent pas être utilisées au-delà de six mois, un an maximum. Si vous le faites c'est que vous ne comprenez pas ce que vous faites. 
  6. Les IRS ont des effets sur d'autres fonctions que l'humeur qui peuvent être utiles. 
  7. Les IRS interagissent avec des molécules d'usage fréquent, avec des effets parfois graves. 
Comme bien évidemment vous n'êtes pas obligés de me croire, et plutôt que de vous donner un million de références que vous ne lirez jamais, je vous en donner trois (que vous ne lirez pas plus mais qui font sérieux) :

Healy D. Serotonin and depression. BMJ 2015;350:h1771.

Schaefer A, Burmann I, Regenthal R, et al. Serotonergic modulation of intrinsic functional connectivity. Curr Biol 2014;24(19):2314-8.

Et surout, une résumé de MEDLINK (payant) de 2015 : http://www.medlink.com/article/ssris

Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pharmacologie et thérapeutique



5 commentaires:

  1. Bref c'est un beau bazar, surtout pour les patients. Au niveau de la structure chimique, j'ai lu que la venlafaxine se rapprochait des tricycliques, c'est vrai ? Avec quelles conséquences ? Que penser de l'association venlafaxine + mirtazapine ?

    RépondreSupprimer
  2. Merci pour cette approche pharmacologique des IRS ou ISRS qui a le mérite de montrer clairement que ce ne sont pas des antidépresseurs, ce que le nom de leur classe pourrait laisser croire, mais des molécules qui produisent toutes sortent d’effets - mais en aucun cas celui de soigner la dépression. J’ai traduit un passage de Gøtzsche (https://30ansplustard.wordpress.com/2016/02/24/la-novlangue-de-bigpharma/)sur ce sujet. C’est d’allure moins scientifique certes mais les idées se rejoignent.
    Dans le prix à payer il manques des choses importantes :
    le syndrome de manque que tu indiques comme plutôt rare est en fait fréquent et ce bien que BigPharma ait tenté de camoufler cet effet sous l’idée de rechute. Dans l’article de Healy que tu cites on lit que 9 prescriptions d’antidépresseurs sur 10 le sont pour des patients qui ont du mal à arrêter. Plusieurs études estiment que le syndrome de sevrage survient chez 50% des patients (dont l’étude de Read citée ci-après).
    Le risque suicidaire est également un vrai problème qui a été sous-estimé par les études comme on peut notamment le voir dans le fameux “Restoring Study 329” (http://study329.org/)
    L’impact sur la vie sexuelle est majeur.
    Pour faire court, une étude en Nouvelle Zélande a montré, sur 1829 patients prenant ce type de traitement, que 62% rapportaient des difficultés sexuelles, 60% se sentaient ralentis / engourdis intellectuellement, 52% avaient l’impression de ne pas être eux-mêmes, 47% étaient agités et 39% avaient des tendances suicidaires (Read J. & als, Adverse emotional and interpersonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antodepressants, Psychiatry Res 2014;216:67-73).
    Il y a une toxicité foetale...

    Sachant que l’évolution naturelle de la dépression est à la régression spontanée et que la psychothérapie a de bonnes notions de preuves dans son traitement et ajoutant les problèmes d’interactions médicamenteuses que tu cites, mon opinion est qu’il faut se méfier de cette classe comme de la peste en tous cas dans l’indication antidépressive.

    RépondreSupprimer
  3. De toute façon les antidépresseurs (que ce soit les tricycliques ou les IRS) n'ont quasiment aucun effet sur la dépression. Aujourd'hui en 2016 on n'a aucun traitement médicamenteux qui soit même *légérement* efficace. Sauf que la mentalité actuelle c'est qu'il est absolument nécessaire de prescrire des médicaments, tout le temps, pour tous les patients. Etant donné que cette mentalité ne changera pas, je préfère encore qu'on donne des IRS plutôt que des TC puisque les IRS ont moins d'effets secondaires.

    RépondreSupprimer
  4. Il faut à mon avis se méfier de n'importe quel médicament psychotrope! Je ne suis pas sûr qu'une seule étude ait montré de façon formelle une amélioration d'1 quelconque pathologie psychiatrique sous psychotrope, tant les biais peuvent être nombreux dans ce genre de pathologies!
    Pour moi, une pathologie psychiatrique passe par la psycho-thérapie et le changement de mode de vie, pas par les médicaments...

    RépondreSupprimer
  5. Bonjour,
    Je me permets une petite remarque sur l'interaction entre paroxetine et tamoxifene. Ce n'est pas une augmentation de l'élimination la cause, mais le blocage du CYP2D6 qui réduit la formation du métabolite actif de l'anticancereux (et donc réduit son efficacité). Le même mécanisme est aussi retrouvé pour la fluoxetine, autre inhibiteur puissant du 2D6. Bonne journée et merci pour ce blog tjr intéressant.

    Thomas

    RépondreSupprimer