mercredi 17 février 2016

Anticholinestérasiques en 2017





Dans la série : que répondre à ceux qui y croient encore, aujourd'hui je vous propose des arguments simples pour arrêter les… anticholinésterasiques. Rappel des faits : en 2016, même si plus personne ne croit que ces médicaments aient un effet quelconque sur la mémoire, on voit encore un nombre important de prescriptions de renouvellement ou de novo avec les arguments suivants :
  1. ça les (sous-entendu les patients déments) stimule. 
  2. dans les maladies dégénératives comme les DCL ça marche. 
  3. ça fait pas de mal. 
  4. quand on arrête ils vont moins bien 0.
  5. ça fait plaisir aux familles. 
  6. je sais pas comment les arrêter. 
MAJ 25/01/2017 - publication par l'HAS de quatre avis (un pour chaque molécule disponible) disant de façon explicite que : "...ces médicaments n’ont plus de place dans le traitement de la maladie d’Alzheimer..."

Alors reprenons les faits. L'acétylcholine est un neurotransmetteur plutôt stimulant du système nerveux central. Comme on ne sait pas trouver une galénique pour en augmenter la quantité dans les synapses cholinérgiques (c'est pas de la L-Dopa) on s'est calqué sur les I.R.S. en utilisant des inhibiteurs d'une enzyme qui assure normalement la dégradation de l'acétylcholine dans la synapse. Ces médicaments ont donc pour effet d'augmenter la quantité d'acétylcholine dans la fente des synapses cholinérgiques.

Pourquoi ça aurait dû marcher ? Parce que les neurones qui permettent la mémorisation (l'encodage) sont stimulés par l'acétylcholine.

Pourquoi ça marche pas ? Pour plein de raisons. D'abord, dans une maladie dégénérative, tous les neurones dégénèrent, même si l'atteinte est initialement focale (une démence qui commence par les régions temporales internes et limbiques est nommée par défaut démence de type Alzheimer, celle qui commence par les régions frontales et temporales, une DFT (ancienne maladie de Pick), celle qui commence par les régions occipitales, un Balint , etc…).

Donc si vos neurones post synaptiques meurent, leur apporter plus d'acétylcholine ne les fera pas revenir à la vie. D'autre part, les synapses sont des lieux actifs soumis à des multiples régulations. Si vous augmentez la quantité d'acétylcholine en inhibant sa destruction, le neurone pré synaptique va le détecter et freiner sa production. Donc au total l'effet est nul.

De plus, un cerveau c'est compliqué et l'acétylcholine est également très stimulante sur les régions frontales internes. Ça tombe mal parce que ces régions ont un rôle plutôt désinhibiteur. En gros ça diminue la concentration. Et mémoriser quand on n'est pas concentré c'est...impossible. Et tout ça, de toute façon, ça n'est possible que si votre anticholinésterasique arrive dans la synapse.

D'où deuxième rappel des fait : les anticholinésterasiques existent depuis belle lurette (je sais même pas ce qu'est une lurette). Le MESTINON utilisé dans la myasthénie est le plus connu. Si vous en avez déjà vu utiliser, vous savez que chez le sujet non myasthénique, il provoque des signes cholinergiques avec une diarrhée, un salivation, une bradycardie. Si vous n'avez pas ces effets c'est que la dose prise n'est pas la bonne. Et bien pour les anticholinésterasiques centraux c'est pareil. Vous ne pouvez pas avoir un effet central sans effet périphérique. Or comme on ne doit jamais prescrire un anticholinésterasique aux doses provoquant des effets périphériques, par définition on ne le prescrit jamais à la bonne dose.

Résumons-nous : ça ne marche pas parce que
  1. pas de cible 
  2. effet annulé par l'autorégulation 
  3. co-stimulation frontale délétère 
  4. parce que de toute façon 1/ 2/ et 3/ ne sont jamais visible car les posologies sont insuffisantes. 

Alors que répondre.

  1. ça les stimule : FAUX ! Ça les excite. C'est pas pareil parce que c'est pas constructif. Ça peut même les mettre en danger en les désinhibant, ce qui provoque souvent une escalade thérapeutique et une co-prescription de neuroleptiques ou de benzodiazépines. Si vous avez quelqu'un de dément et que vous voulez diminuer cette apathie, ça se fait avec des agonistes dopaminergiques (et ça marche) mais c'est hors AMM (et un peu casse-gueule). 
  2. dans les DCL ça marche. VRAI et FAUX. VRAI parce que dans les DCL, en augmentant la vigilance vous diminuez un peu les hallucinations, mais FAUX, parce qu'en augmentant la dysautonomie vous les mettez plus en danger que le peu de bénéfice qu'ils ont . 
  3. ça fait pas de mal. FAUX. À dose efficace c'est mal supporté, à dose tolérée c'est inutile et ça ne diminue pas le risque cardiaque. 
  4. quand on arrête ils vont moins bien : FAUX ! La famille vous dit qu'ils vont moins bien parce qu'ils sont plus apathiques. Mais ça ne traduit en rien une aggravation de la démence. On est dans le paraître. 
  5. ça fait plaisir aux familles.... Je ne minimise en rien la détresse des aidants, mais ça ne justifie pas de leur faire plaisir. Des structures (qui valent ce qu'elles valent) existent. On ne règle pas un problème social avec un cachet, ou alors ne soyons pas hypocrites et prescrivons des NLP à la pelle. 
  6.  je sais pas comment arrêter. C'est facile. On arrête. D'un coup. Les patients vont pas exploser. Surtout que si le traitement était bien toléré, c'est qu'il était prescrit à dose infra-thérapeutique donc sans que l'arrêt ne change quoi que ce soit. 
Et en bonus 7. alors pourquoi pas bannir cette classe ?

Parce qu'il existe des situations rares et complexes (genre 1 à 2 par an dans les centres experts) où associés à d'autre molécules on peut leur trouver un effet. Mais en gériatrie et neurologie courante, ces trucs ne servent absolument à rien.

Et sinon, tu peux prouver tout ce que tu dis, où t'es juste fâché de pas avoir été invité au resto par un de ces labos ?

Figurez-vous que depuis ma publication de cette série de tweets, j'ai eu droit à cette remarque plusieurs fois. Surtout la partie labo plutôt que la partie source. Mais on va rester sur la partie source. Et on va rester sur la partie résultats des études publiées des différents traitements, parce que vous allez voir, c'est pas les labos qui ont menti, c'est vous qui avez mal compris (c'est de la provoc, pas la peine de me tomber dessus). Vous avez trois anticholinésterasiques avec l'AMM : le DONEPEZIL (ARICPET), la RIVASTIGMINE (EXELON), et GALANTAMINE (REMINYL). On ajoute souvent à cette classe la MEMANTINE (EBIXA), qui portant n'a rien à voir puis que c'est une sorte d'anti-glutaminergique.

Pour évaluer leur efficacité sur la démence de type Alzheimer, la logique aurait voulu que l'on mesure les performances de mémorisation des patients, et regarder à quel rythme, la prise de l'une de ces molécule, améliorait, ou tout du moins diminuait, la perte de performances. Et figurez-vous que c'est très exactement ce qui n'a pas été fait. Les évaluations ont été faite en général sur deux échelles, le MMSE et l'ADAS-cog (super MMSE qui dure 45 minutes à 2 heures). Pas de bol, aucune de ces deux échelles n'étudie purement la mémoire, mais plutôt un mélange de mémoire verbale, de praxies, de gnosies, de phasies, de calcul… bref, un peut tout. Pourquoi ? Parce que ce sont des échelles qui ont été conçues pour montrer une perte des capacité cognitives globales et qui par conséquent tapent un peu sur tout ce qui est détectable. Le font-elles bien ? Non ! Il faut bien comprendre que détectable n'est pas synonyme de pertinent. Plutôt que de rentrer dans des détails techniques prenez le cas de Stephen Hawking (l'astrophysicien qui souffre d'une forme de maladie neurologique dégénérative qui l'empêcher de bouger et de communiquer) : ses score MMSE et ADAS-Cog sont probablement proches de 5/30 ou 10/70, ça ne l'empêche pas d'être probablement plus cognitivement compétant que vous et moi (en tout cas plus que moi c'est sûr). Là vous allez dire que je force le trait et que je ne réponds pas à la question : quels sont les résultats de ces molécules sur ces échelles, indépendamment de ce que je peux en penser. Et bien voilà des chiffres, disponibles dans un excellent document de l'HAS que vous pouvez consulter ici : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-11/annexe_i_efficacite_alzheimer_19-10-2011.pdf

Différence en faveur du DONEZEPIL sur le MMSE après 6 mois de traitement : 1,21 point ! 1,21 sur 30 ! Pour une marge d'erreur de 3 ! Et sur l'ADAS-cog on est à 2,9 point sur 70. Et ça c'est les études les plus favorables.

Bon bref avec tout ça j'espère vous avoir donné quelques arguments simples à opposer à ceux qui sont toujours accrocs à ces molécules, sans pour autant stigmatiser qui que ce soit. Comme tous les neurologues, je n'ai pas été plus malin que les autres et j'en ai prescrit avant de me faire une idée moi-même.

Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Démences et troubles du jugement

et dans la collection
Pharmacologie et thérapeutique






Mise à jour pour le plaisir, voila l'avis de décès de ces traitements publié par l'HAS

4 commentaires:

  1. Bonjour,

    Je suis orthophoniste en EHPAD et donc souvent questionné par l'entourage de patients souffrant de MND quant à ces traitements, merci pour cet article intéressant (je réoriente bien sûr vers un médecin pour ce genre de questions a fortiori pour la mise en place ou arrêt du traitement, mais il est bon d'avoir quelques éléments de réponse quant aux mécanismes mis en oeuvre au moins)

    J'ai deux questions suite à cette lecture :
    -pourquoi dans le cas des IRS la même régulation que vous décrivez pour l'acétylcholine ne s'opère pas pour la sérotonine?
    -vous dites qu'on peut avoir un bénéfice pour les DCL car la vigilance peut être augmentée et donc hallus réduites mais vous parlez plus haut de désinhibition et donc perte de concentration?

    Merci beaucoup et désolé pour la candeur éventuelle des questions!

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    1. Excellentes questions !
      Pour les IRS le même phénomène s'observe mais le contexte est différent. Dans leur utilisation normale, c'est à dire dans les dépression sans démence associée, leur objectif théorique est de relancer la machinerie serotoninergique. Ils y arrivent très bien car les neurones d'aval sont fonctionnels et le nombre de récepteurs est même augmenté (comme ils perçoivent le manque de stimulation, les neurones réagissent en augmentant leur capacité à capter la sertonine). Et le temps que le neurone amont perçoive l'excès de serotonine et s'adapte, normalement le trouble est corrigé SAUF... Sauf que l'on voit plein de patients avec des IRS au long cours. Et ça c'est le piège. Ça veut dire que les molécules n'ont pas été arrêtées à temps. Et si elle n'ont pas été arrêtées c'est parce que le résultat n'était pas satisfaisant. Et moins elle sont arrêtées, plus on observe un effet rebond à leur arrêt. Ça c'est le piège qui explique la sur-prescription d'IRS en France.
      Concernant la DCL, en début de maladie, les hallucinations prédominent sur les autres symptômes cognitifs. Avec plus de vigilence, on active des aires frontales encore indemnes, ce qui permet un regain de contrôle transitoire.

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    2. Vous avez des références concernant ce que vous avez dit sur les IRS ? Ca m'intéresse.

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    3. Merci beaucoup pour vos réponses!

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