mercredi 24 avril 2019

Mécanisme de la migraine (et rôle de la CGRP) - MAJ 2019 - partie 1




Vous ne le savez sans doute pas encore, mais dans quelques mois, nous allons être inondés par une nouvelle classe thérapeutique d'anti-migraineux : les anti-GRP. Pour vous préparer au choc, je vous propose une mise à jour sur la migraine en tant que maladie, et un début de présentation de ces nouvelles molécules.

Evidemment cet article est aussi une mise à jour de celui, plus ancien, concernant les traitement anti migraineux et que vous pouvez lire ici.

Mais commençons par le commencement : que comprend-t-on de la migraine en 2019 ?

La réponse est simple : plus de choses qu'il y a dix ans mais avec encore de grandes inconnues. Je vais détailler parce que ça va vous aider à comprendre le rôle des nouveaux traitements et le repositionnement des plus anciens.

Je vais également essayer de ne pas vous perdre, mais pour cela il vous faudra accepter certaines affirmations par moment (du moins jusqu'à la fin de l'explication).

1 - Rôle de la génétique.

Tout d'abord, il faut savoir qu’actuellement la migraine est définie par une susceptibilité (une augmentation du risque) d'avoir une céphalée, en réaction à une stimulation environnementale qui normalement ne devrait pas déclencher ce phénomène. Pour le dire autrement, être migraineux, c'est avoir mal à la tête en réaction à des situations qui chez les non migraineux ne provoquent rien.
Cette susceptibilité est d'origine génétique. On connaît actuellement une quarantaine de gènes qui sont plus ou moins impliqués.

Pour certains de ces gènes, une seule anomalie est suffisante pour que leurs porteurs soient migraineux. C'est la cas par exemple des trois gènes connus qui sont responsable de la migraine hémiplégique familiale (qui est donc une maladie génétique autosomique dominante).

Pour d'autres gènes, il faut que plusieurs d'entre eux soient porteurs d'anomalies pour que ceux qui les portent soient migraineux. On parle alors de charge, ou de fardeau, génétique. Plus vous en avez, plus vous êtes à risque d'être migraineux, et plus cette migraine se manifestera de façon intense et fréquente. Là encore pour simplifier, on peut dire que si vous n'avez que deux gène de susceptibilité, vous n'aurez peut-être que quatre épisodes de migraine dans toute votre vie, alors que si vous avez une trentaine de gènes de susceptibilité, vous ferez peut-être quatre épisodes migraineux par semaine.

2 - Mécanismes de la douleur et des autres symptômes.

C'est la partie la plus difficile à comprendre, la moins connue, et la plus importante pour pourvoir discuter des traitements.

Du coup, on ne peut pas parler du mécanisme de la douleur, tant qu'on n'a pas compris les différentes étapes (ou phases) d'un épisode de migraine. Il y'en a quatre : les prodromes, l'aura, la céphalée et les postdromes.

A - Les prodromes.

Ils sont souvent méconnus. 

C'est une phase où le plus souvent les patients ne se plaignent de rien mais, quand on les interroge de façon plus poussée, rapportent une sensation d'inconfort, de douleurs cervicales, d'irritabilité ou de troubles de l’humeur, de sensibilité à la lumière ou aux bruits, de troubles du sommeil, ou de fatigue.

Pendant ces prodromes, il se passe quelque chose de très particulier au niveau de deux structures cérébrales : l'hypothalamus et le ganglion trigéminal.

Sans se lancer dans des paragraphes entiers de neuroanatomie, pour ce qui nous intéresse dans la migraine, il faut juste savoir que la ganglion trigéminal est la structure anatomique par laquelle les fibres nerveuses sensitives des méninges et de la face parviennent au cerveau. L’hypothalamus quand à lui, toujours en se cantonnant à la migraine, a un rôle de modulation de l'activité du ganglion trigéminal.

En français cela veut dire que lorsque vous ressentez quelque chose au niveau des méninges ou de la face, cette information sensitive (et/ou) douloureuse arrive à votre cerveau (et votre conscience) parce que la ganglion trigéminal a été stimulé. Et l'intensité avec laquelle vous ressentez cette sensation (et/ou) cette douleur, peut-être atténuée ou amplifiée selon la façon dont l’hypothalamus module l’activité du ganglion trigéminal.

Si c'est encore flou, et comme je veux vraiment que vous compreniez, on va simplifier à l’extrême : la douleur de la tête rentre dans le cerveau par une porte qui s'appelle le ganglion trigéminal, et cette porte peut-être plus ou moins ou moins ouverte ou fermée par l'hypothalamus. Pendant la phase de prodromes, l’hypothalamus ouvre grand la porte.

On ne sait pas très bien s'il le fait en diminuant son inhibition ou en augmentant son amplification, mais le résultat est le même : au moment de cette phase de prodromes, toute sensation, en particulier douloureuse, qui viendrait de la face ou des méningé, sera perçue comme beaucoup plus intense par la conscience. 

Mais ce n'est pas tout (ça serait trop facile).

Pendant cette même phase, en raison et en proportion du fardeau génétique que j'ai évoqué au début de ce texte, tout le cerveau va devenir hyper réactif aux stimulations extérieures (et parfois intérieures).

Par stimulation on entend tout et n’importe quoi, que ce soit les sons, la lumière, des images, les odeurs, l'alimentation, la charge mentale, la fatigue, les émotions ou la tarte à la framboise de votre grand-mère. Et bien évidemment cela peut aussi, bien que cela soit plus rare, être des sensations intérieures comme la faim, le froid, le chaud, un état inflammatoire, un rhume ou la période de règles.

Bref, pendant la phase des prodromes, votre cerveau se met aux aguets, et il est prêt à réagir à n’importe quoi, quel que soit ce n'importe quoi, même si pour un individu donné, le n'importe quoi en question est souvent le même.

Si on essaye de résumer cette phase de prodromes on se retrouve donc avec :

  • Un cerveau prêt à s'enflammer pour un rien.
  • Un hypothalamus qui fait en sorte que toute stimulation sensitive qui parvient au ganglion trigéminal soit amplifiée et transmise à la conscience avec une forte composante douloureuse.
Tout est donc prêt pour que quelque chose de pénible survienne, reste à voir quoi et comment (vous apprécierez le suspens...).

B - L'aura.

Je viens d'écrire que : "Tout est donc prêt pour que quelque chose de pénible survienne" pour la bonne et simple raison que pour le moment il ne s'est encore rien passé de visible. Les gens sont comme d'habitude, ou un peu grognons, mais rien de plus.

Ce qui va faire basculer les choses c'est une stimulation qui en elle même n'a rien de particulier. 

Mais là encore pour comprendre on va y aller par étapes.
  • En temps normal,quand vous percevez quelque chose, c'est qu'un des vos organes sensoriels a été stimulé. Si vous m'éclairez les yeux avec de la lumière, je ne peux être conscient de cette lumière que si elle atteint ma rétine, puis que ma rétine transforme ce phénomène en un signal qui va parvenir à mon cortex occipital via les nerfs optiques. Un fois arrivé dans mon cortex, ce stimulus va provoquer une série de réactions en chaînes, qui à la fin des fins fera que je serai conscient que vous m'avez mis de la lumière devant les yeux.
  • Au moment où le signal qui vient de la rétine arrive au niveau du cortex occipital, les neurones qui le composent vont commencer à analyser ce signal. Ceci signifie qu'il vont travailler un peu plus, et donc consommer un peu plus d'énergie. Et pour consommer un peu plus d'énergie, les neurones qui n'ont aucune réserve, vont devoir en pomper un peu plus dans le sang (plus d’oxygène et plus de glucose). Et comme déjà en temps normal ils pompent pas mal, la seule façon pour l'organisme de leur en apporter encore plus, consiste à augmenter la quantité de sang disponible. Et pour augmenter cette quantité, la seule façon possible dans un cerveau normal, est d'augmenter le diamètre des vaisseaux, et donc de les dilater. 
Bref, dans un cerveau normal, il existe une vasodilatation des vaisseaux artériels qui irriguent les zones corticales quand elles sont stimulées. Et quand cette stimulation cesse, cette vasodilatation cesse également.

Malheureusement,chez les migraineux, les chose vont se passer très différemment.

En raison de l'hyper excitabilité du cerveau qui s'est mise en place au moment de la phase des prodromes, le cortex va réagir d'une façon totalement anormale. Au lieu de réagir à la stimulation en analysant le signal, en consommant plus d’énergie, puis en retournant se reposer, les neurones corticaux, sans aucune logique fonctionnelle (c'est à dire indépendamment de ce à quoi ils servent), vont se mettre à s'exciter les uns les autres de proches en proche.

Reprenons l'exemple de tout à l'heure avec la lumière. Normalement les neurones occipitaux perçoivent le signal qui provient de la rétine, l’analysent, mangent du sucre parce que travailler donne faim, transmettent le résultat de leurs travaux à d'autres neurones, puis se reposent.

Chez les migraineux, à cause de la pré excitation la phase de prodromes, au moment où des neurones (occipitaux par exemple) retournent à leur état de base, les neurones immédiatement adjacents (qui normalement n'ont rien à voir avec la vison, mais plutôt avec des fonction plus complexes comme la cognition ou la sensibilité), s’excitent à leur tour. Ils ne s’excitent pas parce qu'i sont reçu une information à traiter (ça ça serait normal). Il s’excitent "juste" parce qu'ils se trouve qu'ils sont anatomiquement à coté d'autres neurones qui se sont eux-mêmes excites. Bref, c'est un phénomène irrationnel, un peu comme un mouvement de foule ou une émeute, avec des individus qui n'ont rien vu, mais qui paniquent parce qu'ils voient d'autres gens paniquer.

Et ce phénomène va se propager de proche en proche, à la vitesse de deux millimètres par minutes (c'est lent).

Et qui dit excitation des neurones (que se soit parce que c'est leur travail, ou que ce soit parce qu'ils réagissent au contact de leur voisin) dit consommation d'énergie, et donc vasodilatation. 

Sauf qu'ici cette vasodilatation est anormale. Elle ne correspond pas à un besoin réel, puisque les neurones ont été excités par simple contact de leurs voisins, et pas par un besoin se mettre au travail.

Elle va donc très rapidement s'interrompre, et comme les neurones n'ont pas eu besoin de ce surcroît d'énergie, les vaisseaux vont non seulement revenir à leur diamètre normal, mais transitoirement se contracter. On a donc une...vasoconstriction.

Et c'est là que ça devient compliqué (...!)

Résumons-nous.

Nous sommes en plein chaos. Des neurones ont été stimules par une stimulation quelconque (et tout à fait normale), ont fait leur job, ont provoqué une vasodilatation transitoire, puis sont revenus à leur état de repos. Malheureusement, des neurones qui se trouvaient juste à coté, se sont sont activés pour rien, de proche en proche, sans qu'ils n’aient étés stimules par quelque chose de réel. Ceci ne les a pas empêché de provoquer à leur tour une vasodilatation locale, puis une vasoconstriction réflexe, puis de propager cette anomalie à leur tour à leurs voisins. Et ce à la vitesse de deux millimètres par minute.

C'est déjà compliqué, mais ce qui va rajouter une couche de complexité, c'est que le cerveau est un petit organe fragile et précis, et qu'il n'est pas du tout conçu pour ces mouvements erratiques de vasodilatation et de vasoconstriction.

Du coup, il va en payer le prix.

Tout d'abord au moment de la vasodilatation, (celle qui ne sert à rien puisqu'elle n'est pas justifiée par une surcharge de travail réel
  • Les vaisseaux sanguins, ainsi que toutes les différentes cellules qui sont à leur proximité, vont réagir comme si ils avaient été agressés. Et quand ces cellules sont agressées, elles libèrent tout un tas de molécules pour essayer de contrer cette agression, et pour informer le cerveau de l'existence de cette agression.
  • Parmi ces molécules, certaines ont pour rôle de favoriser la vasoconstriction. D'autres pour amplifier la vasodilatation (quand je vous dis que c'est un peu le chaos), et enfin certains sont là pour exciter les nerfs sensitifs et provoquer une douleur. Parmi elles ont retrouve, entre autre la CGRP, dont on parlera plus tard.

Et puis il y a la vasoconstriction. 
  • La vasoconstriction suit la vasodilatation. Et de la même façon que la vasodilatation s'est propagée de proche en proche en suivant l'hyper excitation des neurones, la vasoconstriction va suivre le même chemin quelques minutes plus tard. 
  • Et chez environ 30% des patients, cette vasoconstriction va être excessive. 
  • En pratique cela veut sire qu'elle va être tellement intense et prolongée, que non seulement les vaisseaux ne vont plus apporter un excès d'énergie aux neurones corticaux, mais qu'ils n'en apporteront même plus de quoi les faire fonctionner normalement.

Si vous avez bien suivi (vous aurez droit à un café plus tard) on se retrouve donc dans la situation paradoxale où :
  • à l’occasion d'une stimulation cérébrale banale,
  • des neurones adjacents à ceux en charge de traiter cette stimulation,
  • se sont excites pour rien,
  • ce qui à provoqué la libération de molécules (dont la CGRP) qui vont provoquer une réaction douloureuse,
  • et une vasoconstriction réactionnelle,
  • qui va chez 30% des individus, être si marquée, qu'elle va interrompre le fonctionnement de ces mêmes neurones.
C'est, reconnaissons-le, particulièrement vicieux.

Vous aurez remarqué que depuis le début de ce paragraphe consacré à l'aura, je ne vous ai pas parlé de signes cliniques. Ce n'est pas un oubli. Après tout pour 70% des gens, tout ce que je viens de vous décrire passe complètement inaperçu.

Pur les 30% restant, la seule chose dont ils se rendent compte pendant l'aura, c'est soit l'excitation anormale des neurones au moment de la vasodilatation, soit l'interruption leur fonctionnement pendant la vasoconstriction.
  • La première se manifeste par des signes "imaginaires" comme des taches lumineuses (phosphènes) ou colorées, des zébrures, ou encore des sensation picotement au niveau de la peau. Et ces symptômes progressent en tâche d'huile, le plus souvent en commençant par les signes visuels, puis sensitifs et cognitifs.
  • La deuxième se manifeste par des taches noires, une réduction du champ visuel, parfois une cécité, puis dans les cas extrêmes une paralysie de membre.
Cest ces deux phénomènes qui sont responsables de l'aura clinique alors qu'on l'a vu, l'aura biologique est bien plus complexe.

Et vous aurez remarqué que depuis le début, on n'a toujours pas parlé de douleur !

On va donc enfin aborder cette phase.

C - La douleur.

Voyons une nouvelle fois où nous en sommes (vous remarquerez que je vous ménage).

On a déjà passé deux phases :
  • les prodromes où simultanément le cerveau est devenu hyper excitable, ce qui a permis la survenue de l’aura, et où l’hypothalamus a fait en sorte que le ganglion trigéminal puisse transmettre l'information douloureuse provenant de la tête et du visage, de façon amplifiée,
  • et l'aura qui, en plus de quelques singes cliniques facultatifs, a provoqué la libération de molécules dont la fonction est de déclenche une douleur.
Le suspense est à son comble mais vous l'aurez deviné, ces molécules vont se révéler particulièrement efficaces, et grâce à l'action de l’hypothalamus, la douleur qu'elle vont déclencher va être particulièrement amplifiée (et violente).

Entre leur libération au moment de l'aura, et le début de la perception de la douleur il s'écoule en général une vingtaine de minutes.

Et comme la nature est particulièrement bien faite (non), cette douleur, qui est aussi une stimulation, peut provoquer à son tour des nausées, des vomissements, une intolérance aux bruits et à la lumière etc... Certaines personnes ont même la chance d'entrer dans un cercle vicieux ou la douleur provoque des auras qui provoquent des douleurs. C'est ce qu'on appelle un état de mal migraineux.

Et puis ça cesse.

D - Les postdromes.

Cela cesse mais pas vraiment. Au cours des trois phases précédents, un nombre important de zones cérébrales sont passées par différents état anormaux de stimulation, de vasodilatation, de vasoconstriction...et cela a un coût. Ce coût c'est le fait que chez presque 30% des individus, il existe un état post migraineux où ils sont lents, fatigués, incapables de se concentrer, avec des troubles de l’humeur. La plupart en profitent pour dormir. Longtemps. C'est nécessaire.


Cette pause est indispensable... tout comme celle que je vous propose de faire maintenant, avant qu'on ne discute des traitements dans la suite de cet article (lien ici)




Cet article fait partie de la collection migraine et céphalée. 
Plus d’articles ici. 

































































































































































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