Pour un accès direct aux tableaux résumant l'essentiel, voir ici : http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/10/les-traitements-antiepileptiques-en.html
L’idée de ce doc est de vous simplifier tout ça. Mais pour que ce soit plus simple, va falloir être un peu attentifs.
Petit jeu pour commencer : combien en connaissez-vous ne serait-ce que par le nom commercial ? KEPPRA, DEPAKINE, LAMICTAL, ok, ça tout le monde y arrive, TEGRETOL, GARDENAL, PRODILANTIN, EPITOMAX, maintenant qu'on en parle ça vous revient, et puis ? Vous calez à sept ? Bon, et bien sachez qu'il y en a vingt-trois ! Rassurez-vous, la plupart n'ont aucun intérêt en pratique courante et sont réservés aux spécialistes de la spécialité.
Juste un point de vocabulaire avant de commencer : dans le tableau ci-dessous vous trouverez leur nom en D.C.I., leur nom commercial et l’abréviation universelle qui est utilisée pour les désigner. Pour l’instant ce tableau ne sert à rien, il est juste là pour vous aider à vous repérer plus tard. En gras ce sont ceux qui sont à connaître, vous saurez plus tard pourquoi.
tableau 1 : nom des antiépileptiques
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DCI
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Commercial
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Abrégé
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BRIVARACETAM
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BRIVIACT
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BRV
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CARBAMAZEPINE
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TEGRETOL
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CBZ
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ESCIL-CBZ
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ZEBINIX
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ESC
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ETHOSUXIMIDE
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ZARONTIN
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ETX
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FELBAMATE
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TALOXA
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FBM
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FOSPHENEYTOIN
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PRODILANTIN
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FPT
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GABAPENTINE
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NEURONTIN
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GBP
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LACOSAMIDE
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VIMPAT
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LCS
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LAMOTRIGINE
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LAMICTAL
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LTG
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LEVETIRACETAM
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KEPPRA
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LEV
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OXCARBAZEPINE
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TRILEPTAL
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OXC
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PERAMPANEL
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FYCOMPA
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PMP
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PHENORBITAL
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GARDENAL
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PNB
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PHENYTOINE
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DILANTIN
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PHT
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PREGABALINE
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LYRICA
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PGB
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PRIMIDONE
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MYSOLINE
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PRD
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RUFINAMIDE
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INOVELON
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RFN
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STIRIPENTOL
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DIACOMIT
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STP
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SULTHIAME
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OSPOLOT
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STM
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TIAGABINE
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GABITRIL
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TGB
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TOPIRAMATE
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EPITOMAX
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TPM
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AC VALPROIQUE
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DEPAKINE
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VPA
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VIGABATRIN
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SABRIL
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VBT
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ZONISAMIDE
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ZONEGRAN
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ZNS
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...puis l’introduction
1. Boire le sang des gladiateurs.
2. Ingérer les parties génitales de phoques et hippopotames ou le sang de tortue et poil de chameau.
3. Faire écrire les noms des trois rois mages avec du sang prélevé au doigt auriculaire du patient et mettre de l'or, de l'encens et de la myrrhe dans une boîte. Faire dire au patient trois pater noster, trois ave maria chaque jour pour les âmes des pères et mères de ces trois rois pendant un mois et faire boire au patient pendant un mois du jus de pivoine avec de la bière ou du vin.
4. Absorber de la poudre de lézard frit et de glandes odoripares du castor.
5. En dernier recours "... Lorsque d'autres moyens font défaut…", tenter la poudre de taupe grillée...
6. Et surtout, gloire française, inhaler l'haleine de vache avec un essai contrôlé par la Salpêtrière - source de tout bienfait sur terre - oui Môssieur.
Pour ceux qui veulent les détails, vous trouverez tout dans les références (1) et (2).
Le premier traitement réellement efficace apparaît au XIXe siècle avec le bromure de potassium en 1857, (efficacité découverte par Sir Charles Locock, gynécologue de la Reine Victoria), puis vinrent les barbituriques en 1912, la PHENYTOINE (découverte en 1908, utilisée à partir de 1938), la CARBAMAZEPINE (découverte en 1954, utilisée à partir de 1974) et l'ACIDE VALPROIQUE, solvant connu depuis 1887, dont l'effet antiépileptique est découvert par hasard en 1963.
Si vous vous demandez pourquoi aucun visiteur médical ne vient jamais vous parler du DIHYDAN, c'est parce que ce traitement a déjà plus d'un siècle !
Quelques années plus tard nous sommes aujourd’hui. Il y’ a énormément de molécules disponibles et il en sort régulièrement des nouvelles dont la place dans ce que l’on appelle l’arsenal thérapeutique n’est pas encore évidente. La classification de ces molécules par mode d’action, par type d’effet, ou par quelque autre système inventif que ce soit étant impossible (vous allez voir pourquoi un peu après), il est très décourageant de les mémoriser. Mais vous allez voir qu’il est possible de s'organiser…un peu…mais avec des gros tableaux pleins de lignes quand même. Un humain normal (vous) est généralement capable de retenir au moins huit items dans une catégorie (vous connaissez tous au moins huit fleurs, huit villes, ou huit couleurs). Pour les antiépileptiques, le hasard fait bien les choses, il y en a huit à retenir sur les vingt-trois. Pourquoi huit et pas vingt-trois ? Parce qu'un nombre important est soit réservé à de l'ultra spécialité, soit fait doublon, soit est inutile, soit les trois à la fois.
Et pour vous simplifier encore plus les choses, j'ai élagué plein de trucs, certes hyper essentiels, mais dont franchement personne n'a une utilité autre que très ponctuelle.
Alors voici le plan de ce document. On commence par les huit antiépileptiques principaux, avec pour chacun d’eux :
· Leur noms (DCI/abrégé/commercial).
· Les indications théoriques (le labo) et réelles (les humains).
· L’A.M.M. simplifiée (Vous avez tous le VIDAL pour l'A.M.M. complète, tout en sachant que je vous donne le lien vers les fiches de transparence de l'H.A.S.).
· Les effets indésirables ou secondaires pertinents… Parce que le VIDAL ou les guides des interactions médicamenteuses de la revue Prescrire sont bien gentils, mais le risque d'acné sous PHENOBARBITAL, par ailleurs tout à fait réel, n'est pas réellement une priorité quand on est à devoir utiliser ce type de molécule.
· Les références H.A.S. : parce qu’il faut que les curieux puissent tout lire.
· Un résumé pour les fainéants.
· Une série de tableaux pour synthétiser tout ça.
Si après avoir lu les huit vous en voulez encore, c’est-à-dire si vous êtes très curieux, ou masochiste, ou les deux, vous trouverez plein d'annexes en fin de billet, où je reprends le plan ci-dessus pour les quinze autres antiépileptiques avec en plus des A.M.M., les notes du service médical rendu et de l'amélioration du service médicale rendu.
Concernant ces deux derniers éléments attention : en épileptologie, ces deux notions pourtant essentielles A.S.M.R. et S.M.R. sont prises en défaut. Ça peut sembler étrange, mais en fait, c'est très facile à comprendre : ces molécules sont pour certaines tellement anciennes qu’elles sont utilisées depuis avant l'invention des essais contrôlés, alors pour l'A.S.M.R. on peut repasser. D'autre part, il est quasiment impossible de hiérarchiser leur efficacité : déjà parce que leur A.M.M. n’a souvent rien à voir avec leur spectre, et d'autre part, parce qu'il n'y a pas d'efficacité de groupe mais uniquement des efficacités individuelles : ainsi, la pire des molécules peut sauver la vie (je pèse mes mots) d'un patient épileptique donné. Donc tous les antiépileptiques ont un S.M.R. très important.
les molécules utiles…
tableau 2 : antiépileptiques les plus fréquents
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DCI
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Commercial
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Abrégé
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CARBAMAZEPINE
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TEGRETOL
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CBZ
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FOSPHENEYTOINE
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PRODILANTIN
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FPT
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LACOSAMIDE
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VIMPAT
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LCS
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LAMOTRIGINE
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LAMICTAL
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LTG
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LEVETIRACETAM
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KEPPRA
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LEV
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PHENORBITAL
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GARDENAL
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PNB
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TOPIRAMATE
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EPITOMAX
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TPM
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AC VALPROIQUE
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DEPAKINE
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VPA
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1. CARBAMAZEPINE [CBZ] (TEGRETOL)
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En 1954 en faisant des recherches sur l’IMIPRAMINE (TOFRANIL) antidépresseur tricyclique, on découvre la CARBAMAZEPINE qui semble avoir des effets antiépileptiques. Ils sont prouvés en 1964.
Indications théoriques et réelles : Ça reste un dérivé tricyclique qui a en plus de l’effet antiépileptique, un effet antalgique (névralgies du trijumeau, neuropathies et migraines), un effet thymorégulateur et un effet antipsychotique. La CBZ est la molécule de choix pour les épilepsies partielles. La dose théorique efficace est de 10-20mg/kg (adultes ou enfants) à atteindre progressivement. En cas d’échec, avant de changer le traitement, il faut s’assurer que le patient a un métabolisme correct. La CBZ est efficace pour des taux sanguins de 25 à 50 µmol/l.
A.M.M. simplifiée : Monothérapie de première intention des épilepsies généralisées tonico cloniques et les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Effets indésirables ou secondaires pertinents : Les effets secondaires ne sont pas si rares : 5% des patients ont des rashs cutanés. Si vous persistez dans l’erreur, vous risquez l’intoxication systémique annoncée par l’apparition de vertiges, nystagmus, ataxie et nausées. Plus rarement la CBZ peut donner des hyponatrémies en général asymptomatique et des carences en vitamine, des risques d’anémie, agranulocytose, hypothyroïdie et SIADH. Peut aggraver l’épilepsie absence, l’épilepsie myoclonique juvénile, les syndromes de Lennox Gastaut et certaines épilepsies bénignes à pointes rolandiques.
Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-10940_TEGRETOL_avis2_RI_CT10940.pdf
En résumé : C’est une molécule efficace sur pas mal de syndromes épileptiques, peut en aggraver certains, a des effets secondaires biologiques parfois graves, et interagit avec pas mal de médicaments. En pratique elle est plutôt réservée aux neurologues.
POINT IMPORTANT : la biodisponibilité orale (~85%) n’est vraie que si les particules de produit actif sont suffisamment petites mais pas trop… Si elles sont trop grosses ça diminue la biodisponibilité, si trop petites, la concentration initiale après absorption peut brièvement dépasser les seuils toxiques et provoquer des nystagmus ou des ataxies. Plusieurs génériqueurs n’arrivent pas à obtenir la bonne taille de particule d’où la possibilité de crises ou d’effets secondaires lors des changements de marque. Ceci explique que sans déconseiller les génériques, on exige (c’est fort ça comme mot) que les patients sous générique se voient toujours délivrer le même générique (bonne chance pour tenir cet engagement si vous êtes pharma).
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Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 6-20 h
Demi-vie : 25-50 h
Clairance : 0.01-0.02 l/kg/h
Taux thérapeutiques : 20-50 µM/l
Liaison aux protéines : 40 - 90%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 5-7 jours.
C’est une molécule métabolisée par le foie, son taux est donc influencé à la hausse ou la baisse par tout un tas de molécules inductrices ou inhibitrices des cytochromes.
La tératogénicité est mal connue. Pour le CRAT, il y a un sur- risque d’anomalies de fermeture du tube neural (0,5% versus 0,05% dans la population générale) surtout entre 4 et 6 SA. La CBZ n’aurait par contre pas de retentissement cognitif. En cas de grossesse non dépistée et sans possibilité d’arrêt, il faut, en plus de la surveillance, prévoir d’administrer de la vitamine K1 à 10mg/j PO les 15 derniers jours de la grossesse et administrer au nouveau-né 1mg IM ou IVL de vitamine K1. La supplémentation par acide folique semble inutile. L’allaitement est déconseillé
Bonus pour les pharmaco-lover : La CBZ existe sous forme solide ou buvable mais du fait de son hydrophilie médiocre, les formes parentérales n’ont pu être développées. La CBZ est un inhibiteur de canaux sodiques voltages dépendants de la membrane cellulaire. La CBZ induit son propre métabolisme, du coup, en cas de prise chronique (ce qui en fait devrait toujours être le cas), les paramètres de pharmacocinétique ci-dessus deviennent faux.
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2. HYDANTOINE | PHENYTOINE [PHT] (DILANTIN | DIHYDAN) et FOSPHENYTOINE [FPT] (PRODILANTIN)
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Deux molécules toujours décrites simultanément puisque la deuxième est la pro-drogue de la première.
2a. PHENYTOINE En 1908, en manipulant des barbituriques, on individualise les hydantoïnes, antiépileptiques de 2éme génération. La PHENYTOINE (DIPHENYLHYDANTOINE) est utilisée comme antiépileptique dès 1938. Indications théoriques et réelles : Son spectre d’action est très large, avec une indication dans les crises généralisées tonico cloniques, les crises partielles complexes et les crises symptomatiques post traumatiques. Elle est également efficace sur les névralgies du trijumeau et les douleurs neuropathiques. La PHENYTOINE est utilisée chez l’adulte, l’enfant et le sujet âgé. Caractéristique rare : vu son ancienneté (la PHENYTOINE , existait bien avant l’invention des essais contrôlés – elle existait, comme les barbituriques, avant même l’utilisation clinique des E.E.G. dont la généralisation de l’emploi date des années 1950), elle a été utilisée comme comparateur dans la plupart des études randomisées ultérieur. C’est donc un des premiers gold standard ! A.M.M. simplifiée : Épilepsies partielles ou généralisées en monothérapie ou en association chez l’adulte et l’enfant. Dans cette indication son efficacité est comparable à celle de la CARABAMAZEPINE. Effets indésirables ou secondaires pertinents : Elle a plein d’effets secondaires, en particulier des troubles neurologiques centraux et périphériques (peut induire des neuropathies) et hemato, mais le plus connu et le plus pertinent cliniquement est une hypertrophie gingivale majeure pouvant nécessiter une intervention en stomatologie. Métabolisée par le foie, la PHENYTOINE interagit avec pas mal de traitements, son maniement est donc complexe. Peut aggraver les absences et les épilepsies myocloniques. Références H.A.S. : En raison de son ancienneté, il n’y pas de fiche de transparence disponible sur le site de l’H.A.S.. Elle est simplement citée dans les documents sur le Guide des Epilepsie graves ALD n°9 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ ald_9__epilepsies_guide_medecin.pdf En résumé : C’est une super molécule en termes d'efficacité, peut être une des plus efficaces, mais peu maniable, donc plutôt réservée aux neurologues. 2b. FOSPHENYTOINE Indications théoriques et réelles : C’est la pro drogue de la précédente, commercialisée à partir de 1996, dont le seul et unique avantage est d’exister sous forme soluble et donc injectable. Elle est devenue une molécule de choix pour les urgentistes et réanimateurs, qui n’ont pas le même problème d’effets secondaires que les neuro, puisqu’ils agissent en urgences. Effets indésirables ou secondaires pertinents / Références H.A.S. : Idem PHENYTOINE. En résumé : En bref, c’est de la PHENYTOINE INJECTABLE, rien de plus, mais vu son efficacité, elle a une place importante en médecine d’urgence.
POINT IMPORTANT : Son absorption digestive est plutôt lente, avec un pic entre 4 et 8 heures après l’ingestion. L’ajour de Sulfate de Calcium et d’antiacides ralentit encore l’absorption ce qui équivaut à obtenir un effet «LP-like ». Contrairement à d’autres molécules, sa résorption intra-rectale est quasi nulle, et son absorption intramusculaire est totalement aléatoire. La voie IV permet d’avoir un pic plasmatique en 15 minutes. Dans le sang la PHT se lie à 90% aux protéines. Sa fraction libre est donc augmentée chez les insuffisant rénaux, les dénutris, les femmes enceintes, et, par un mécanisme compétitif pour la fixation protéique, sa fraction libre est également augmentée en cas de prise simultanée avec des salicylés et d’acide valproïque.
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Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere pise : 4-8 h Demi-vie : 8-15 h
Clairance : 0.015-0.065 l/kg/h
Taux thérapeutiques : 40-80 µM/l
Liaison aux protéines : 90%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 5 jours
C’est une molécule métabolisée par le foie, son taux est donc influencé à la hausse ou la baisse par tout un tas de molécules inductrices ou inhibitrices des cytochromes.
La tératogénicité selon le CRAT l’utilisation est possible quel que soit le terme de la grossesse. Cependantdans la littérature anglo-saxonne, la PHT est considérée comme moins tératogène que l’ACIDE VALPROIQUE, mais plus que la LAMOTRIGINE. Aucun impact sur la cognition des enfants n’a été démontré. Le CRAT considère que l’allaitement est possible. Il est possible que la PHT altère la fertilité masculine mais ce point est très discuté.
Bonus pour les pharmaco-lover : La PHT est, pour faire simple, un barbiturique non sédatif. C’est un inhibiteur des canaux sodiques voltage dépendants.
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3. LACOSAMIDE [LCS] (VIMPAT)
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A la place du LACOSAMIDE, il y avait dans la version précédente de ce texte, l’OXCARBAZEPINE et le LACOSAMIDE n’était cité que dans les annexes en numéro 17. Sa description était : « …Souvent présenté comme le futur antiépileptique à tout faire, cependant pour l’instant son AMM en France est : Indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 16 ans et plus... ».
En 2016, lors de la mise à jour de ce texte rien n’a changé dans l’AMM, et pourtant cette molécule est de plus en plus utilisée en raison de son efficacité, de sa maniabilité et de la multiplicité de ses galéniques. Cette molécule est récente (AMM par la FDA en 2009 et par l’EMEA en 2008) et son mode d’action est unique, même si son spectre et ses effets secondaires sont très proches du LEVETIRACETAM. Dernier point positif, cette molécule existe en forme intraveineuse, orale en comprimé et orale en sirop.
Indications théoriques et réelles : son spectre est extrêmement large puisqu’il va de la crise simple à l’état de mal réfractaire. Il est également antalgique du système nerveux périphérique. Son A.M.M. est par contre très restrictive mais il est probable que vous le verrez de plus en plus. A.M.M. simplifiée : Indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 16 ans et plus. Effets indésirables ou secondaires pertinents : Le principal est le risque cardiaque avec une contre-indication en cas de BAV III car il augmente l’espace PR. Pour le reste comme la plupart des antiépileptiques, il a un effet thymique négatif et il peut donner une sensation vertigineuse. Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-04/vimpat_-_ct-6048.pdf - Synthèse de l’avis : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-06/synthese_davis_vimpat_-_ct-6048.pdf - SMR : très important - ASMR : V (absence) En résumé : C’est une très bonne molécule en termes d'efficacité, peut-être une des plus efficaces dans les nouvelles, très maniable mais avec une A.M.M. encore restreinte. |
Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 1-4 h
Demi-vie : 13 h
Clairance : ND
Taux thérapeutique : 47-188 µM/l
Liaison aux protéines inf à 15%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 3 jours.
C’est une molécule métabolisée par le foie, son taux est donc influencé à la hausse ou la baisse par tout un tas de molécules inductrices ou inhibitrices des cytochromes.
La tératogénicité En 2016, le CRAT ne se prononce pas sur le LACOSAMIDE. Il est contre indiqué pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste (c’est-à-dire, lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus).
Bonus pour les pharmaco-lover : Le LACOSAMIDE à une biodisponibilité de 100% avec un effet de premier passage hépatique négligeable et sans influence de l’alimentation. Il ne se lie pas aux protéines et son élimination est rénale.
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4. LAMOTRIGINE [LTG] (LAMICTAL)
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A partir des années 1960, une des théories pour expliquer l'efficacité de la PHENYTOINE et du PHENOBARBITAL était que ces molécules avaient un effet sur le métabolisme des folates. Ceci a conduit à l’étude de tout un tas d'inhibiteurs des folates, et à la découverte fortuite de l'efficacité de la LAMOTRIGINE, qui paradoxalement n’a presque aucun effet sur… les folates. La LAMOTRIGINE a eu une A.M.M. en 1991 en Europe et en 1994 aux USA.
Indication théoriques et réelles : Elle un spectre anti épileptique très large, puisque seul l‘état de mal lui échappe. C’est également un thymorégulateur qui est utilisé dans les troubles bipolaires (première molécule à avoir une A.M.M. depuis le lithium). Elle est par ailleurs efficace dans la plupart des douleurs neuropathiques, la migraine et peut être même dans certaines psychoses. A.M.M. simplifiée : épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences (mais moins efficace que le VPA), crises myocloniques, atoniques, syndrome de Lennox-Gastaut. Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Effets indésirables ou secondaires pertinents : La LAMOTRIGINE interagit surtout avec la CARBAMAZEPINE (diminution du taux sanguin), la PHENYTOINE (idem) le VALPROATE (augmentation du taux sanguin) mais n’a pas d’interactions avec les autres antiépileptiques. Interactions complexe avec les contraceptifs oraux (voir tableau). Sa tolérance est excellente, avec comme principale effet secondaire cliniquement pertinent un risque dermatologique (du rash au Lyell), nécessitant une augmentation très progressive des doses et une surveillance cutanée. Références H.A.S. : Avis de la commission de la transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-06/lamictal_lamicstart_-_ct-7616.pdf En résumé : Une molécule unique, efficace, à très large spectre, maniable sous réserve d’une surveillance cutanée. Interagit avec CBZ VPA PNB et les contraceptifs oraux. Fait partie des molécules à connaître |
Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise 3 h
Demi-vie : 23-37 h en cas de prise seule, 13-15h en cas de co-administration avec de la PHT, CBZ et PHB, 48-59h en cas de co-administration avec du VP
Clairance : ND l/kg/h
Taux thérapeutiques : 10-58µM/l
Liaison aux protéines : 55%
Temps d’équilibre après une modification de dose : ND
La tératogénicité ; selon le CRAT la LTG n’est pas tératogène et n’entraîne pas de troubles cognitifs. Par contre le CRAT déconseille l’allaitement.vitamine K1 à 10mg/j PO les 15 derniers jours de la grossesse et administrer au nouveau-né 1mg IM ou IVL de vitamine K1. La supplémentation par acide folique semble inutile. L’allaitement est déconseillé
pharmacocinétique ci-dessus deviennent faux.
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5. LEVETIRACETAM [LEV] (KEPPRA)
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Prenez un machin qui sert à rien, le PIRACETAM (NOOTROPYL). Isolez sa forme lévogyre, et vous obtenez (à très peu de choses près) le LEVETIRACETAM, un des antiépileptiques les plus utilisés qui soit. Magie de la chimie.
Indication théoriques et réelles : C’est un des anti épileptiques au spectre le plus large qui soit : il est actif sur toutes les formes et a un effet antalgique sur les neuropathies périphériques, les migraines, certains troubles du comportement, certaines tremblements. En plus il agit vite et existe sous toutes les formes galéniques possibles et imaginables à part les gouttes auriculaires. Cependant son A.M.M. de 1999 aux USA et 2000 en Europe) est un peu plus restreinte. A.M.M. simplifiée : monothérapie dans les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et en association dans les crises myocloniques et les crises généralisées tonico-cloniques primaires. Effets indésirables ou secondaires pertinents : Les effets indésirables sont la principale cause de restriction de l’A.M.M. : le KEPPRA a comme gros inconvénient de décompenser, voire d’induire des troubles comportementaux , parfois graves, pseudo psychiatriques. Et ce n’est absolument pas un mythe. Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-12792_KEPPRA_avis1_RI_CT12789.pdf En résumé : Molécule à tout faire, hyper maniable, efficace et largement… sur-utilisée. Sa facilité d’emploi lui a donné l’image d’un produit anodin alors qu’il induit des troubles du comportement non négligeables. Alors NON, le KEPPRA ça ne se met pas comme ça au pif parce que c’est facile et qu’on sait l’écrire, il faut rester dans l’AMM. |
Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 1,3 h
Demi-vie : 6-10 h
Clairance : ND l/kg/h
Taux thérapeutiques : 25-50 µM/l
Liaison aux protéines inf à 10%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 2 jours
La tératogénicité selon le CRAT le LEV n’est pas tératogène et n'entraîne pas de troubles cognitifs. Par contre le CRAT déconseille l’allaitement.administrer au nouveau-né 1mg IM ou IVL de vitamine K1. La supplémentation par acide folique semble inutile. L’allaitement est déconseillé
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6. PHENOBARBITAL [PNB] (GARDENAL)
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Le PHENOBARBITAL, c’est un peu comme la Grande Pyramide, du haut de ce comprimé, un siècle de neurologie inaltérable vous contemple. Ce n’est pas un barbiturique, c’est LE barbiturique. Petite page d’histoire : un allemand Adolf von Baeyer (prix Nobel de chimie, connu pour avoir découvert l’indigo, professeur de chimie à Munich ayant succédé à Liebig, celui de la soupe...), s’amusait en 1864 à mélanger tout et n’importe quoi, comme ça, juste pour voir (un archétype du chimiste). Et question n’importe quoi il semblait s’y connaître puisqu’il eut l’idée de mélanger de l’urine condensée (de l’urée) et du vinaigre de pommes (du diethyl malonate, que l’on trouve également naturellement dans les raisins et les fraises). C’est une activité visiblement super rigolote qui déboucha sur un produit… sans intérêt : l’acide barbiturique. Sauf qu’en 1903, deux autres allemands eurent l’idée d’en donner aux chiens (l’humour allemand est une source infinie de perplexité pour moi) et s’aperçurent que cela les faisait dormir. Ils le commercialisèrent aussitôt sous le nom de VERONAL. En 1912, la molécule est améliorée en PHENOBARBITAL commercialisé sous le nom de LUMINAL en Allemagne et de GARDENAL en France.
Indication théoriques et réelles : Spectre large : épilepsies partielles ou généralisée, état de mal, convulsion néonatales mais aussi antalgique, hypnotique, sédatif, anesthésiant. A.M.M. simplifiée : monothérapie dans les épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques; les épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et en IV dans l’état de mal. Effets indésirables ou secondaires pertinents : Aggrave les spasmes infantiles (syndrome de WEST), les syndromes de Dravet et les POCS, MAIS surtout il peut donner des troubles confusionnels sévères. C’est un inducteur enzymatique, il perturbe donc le fonctionnement des autres antiépileptiques et pose un problème avec les contraceptifs et les AVK. Même à des posologies sub-thérapeutiques, le PNB peut induire des syndromes dépressifs. Chef l’enfant il peut donner des syndromes d’hyperactivité. Références H.A.S. : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct-3290_gardenal_.pdf En résumé : Molécule essentielle, à l’efficacité redoutable, ce qui est son principal effet limitant (les surdosages son faciles) et peu maniable du fait des interactions médicamenteuse. Toujours utilisée 104 ans après sa commercialisation, considérée comme molécule essentielle par l’O.M.S. Elle est à connaître.
POINT IMPORTANT : Inducteur du cytochrome P450 et de l’UDP-glucuronosyl transférase qui lui est associée, le PNB est une des molécules aux interactions les plus nombreuses. Le VPA augmente ses taux sanguins.
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Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 6-12 h
Demi-vie : 70-100 h
Clairance : 0.006 l/kg/h
Taux thérapeutiques : 65- µM/l
Liaison aux protéines : 50%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 15-20 jours.
La tératogénicité : selon le CRAT le PNB est faiblement tératogène. Il est préférable d’anticiper la grossesse pour éviter de l’administrer pendant cette période mais si cela est impossible il peut être maintenu sous surveillance accrue. Par contre le CRAT déconseille l’allaitement.
Bonus pour les pharmaco-lover : Le PNB reste à l’échelle mondiale l’antiépileptique le plus utilisé en raison de son excellent ratio coût/efficacité. Le PNB est un potentialisateur GABAergique. Sa demi-vie très longue comparée aux autres molécules est souvent perçue comme un défaut mais dans les pays moins développés c’est un avantage car cette longueur protège les patients contre les ruptures d’approvisionnement ou les oublis de traitement. Dans les pays développé, elle reste une molécule de choix chez les patients inobservants (en général dans les cas de toxicomanie dont l’alcool). C’est aussi une molécule de choix dans les rares cas de patients contraints à des voyages en milieux hostiles.
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7. TOPIRAMATE [TPM] (EPITOMAX)
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Indication théoriques et réelles :
Molécule récente découverte en 1988 (grosse année 1988), spectre quasi identique à la PHENYTOINE chez… le rat, antalgique, antimigraineux, partiellement thymoregulateur et involontairement amaigrissant, son A.M.M. (1996 aux USA et 1997 en Europe) est relativement large A.M.M. simplifiée : monothérapie de deuxième intention dans les épilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques) et des épilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation) Effets indésirables ou secondaires pertinents : Avec un spectre aussi large et une A.M.M. aussi souple, ça devrait être un blockbuster SAUF, que dans la vrai vie la tolérance est médiocre voir catastrophique. Chose étonnant, la revue Prescrire, qui s’alarme dès qu’un médicament a mauvais goût, n’a jamais insisté sur ce point, ce qui [attention mauvaise foi] montre à quel point quand on lit des études sans comprendre de quoi elles parlent, on passe à côté des vrais effets secondaires [fin de la mauvaise foi]. Les paresthésies, les vertiges, les troubles de l'accommodation et les ennuis urinaires sont rédhibitoires et la molécule n’est utilisée qu’en désespoir de cause par beaucoup d’épileptologues. Attention, dans la migraine elle est mieux tolérée car les doses sont bien moindres. Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-9340_EPITOMAX_PIS_RI_EI_Avis1_CT9340&12050.pdf En résumé : Bonne molécule sur le papier, de maniement difficile et mal tolérée dans la vie réelle.
POINT IMPORTANT : tout le monde sait qu’elle est utilisée hors A.M.M. comme amaigrissant. C’est d’un débile assez absolu : en plus de donner des effets secondaires potentiellement irréversibles, il faut savoir que l’EPITOMAX ne fait perdre que du peu gras et beaucoup de muscle.
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Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 2 h
Demi-vie : 21 h
Clairance : 20-30 ml/kg/min
Taux thérapeutique : 5-20 µg/ml
Liaison aux protéines : 9-17%
Temps d’équilibre après une modification de dose : 4 jours
La tératogénicité Selon le CRAT, le TPM multiplie par 3 à 5 le risque de fentes labio-narinaires. Il est donc contre indiqué pendant la grossesse tout comme pendant l’allaitement.
Bonus pour les pharmaco-lover : Pour des raisons qui dépassent de très loin mes connaissances, le TPM semble modifier l’équilibre acido-basique du sang. Il en résulterait (conditionnel témoignant de mon ignorance) non seulement les paresthésies, mais également un sur-risque d’infections urinaires, de coliques néphrétiques et de myopie parfois irréversible. Pour ce qui est des paresthésies, il semblerait (conditionnel exprimant un constat non étayé par de l’EBM), que l’ingestion simultanée de bananes améliore les symptômes.
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8. ACIDE VALPROIQUE [VPA] (DEPAKINE)
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Solvant organique découvert en 1882 dont les propriétés anti épileptiques ont été mises en évidence par hasard en 1964. Pour info, les différences entre la DEPAKINE (antiépileptique), la DEPAKOTE (thymorégulateur composé de DIVALPROATE DE SODIUM qui devient de l’acide valproïque après métabolisation) et le DEPAMIDE (thymorégulateur composé de VALPROMIDE qui devient… de l’acide valproïque après métabolisation) sont uniquement commerciales, ça reste in fine de l’acide valproïque.
Indication théoriques et réelles : Son spectre est un des plus larges qui soit : il est efficace sur toutes les formes d’épilepsies et n’aggrave que les P.O.C.S.. Il est aussi thymorégulateur et antipsychotique (sous le nom de DEPAMIDE et DEPAKOTE), antalgique du système nerveux, antimigraineux, efficace sur les névralgies et les neuropathies… Bref il fait tout et il le fait bien. Son A.M.M. est CHAOTIQUE ! En raison de son spectre large (euphémisme), jusqu’en février 2015, l’A.M.M. était : en monothérapie de première intention des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut. Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en l’absence d’efficacité d’une prophylaxie intermittente par benzodiazépines. Sauf qu’en février, quelqu’un à l’A.N.S.M. a découvert que dans le dictionnaire VIDAL il y avait une chapitre : effets secondaires. Et dans ce chapitre il écrit plus ou moins ce qui est connu depuis 1980, ce qui est écrit en long en large mais pas en travers sur la notice accompagnant chaque boite et surtout, ce que le CRAT écrit depuis 2004 : le VPA est responsables de malformations. L’A.N.S.M. a également découvert un truc appelé : « études longitudinales de cohortes » démontrant que le VPA réduit le Q.I. des enfants exposés in-utero. Vous me direz que ça ne le distingue pas énormément d’autres molécules mais du coup son A.M.M est devenue unique. Si vous êtes un homme, rien ne change. Si vous êtes une femme, vous devez pour en obtenir signer un consentement sur un formulaire spécial qui doit être validé par un neurologue et par un pharmacien. Effets indésirables ou secondaires pertinents (en dehors de la tératogénicité) : La liste est longue mais cliniquement, il fait grossir, donne de l'acné, fait perdre des cheveux, donne des réactions hépatiques fréquentes et surtout, il interagit avec… TOUT (même la salade verte) : il déstabilise non seulement les autres antiépileptiques et les contraceptif oraux, mais aussi les AVK, les cardiotropes, les diurétiques…. Références H.A.S. : Avis commission de la transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/
docs/application/pdf/ct032552.pdf
Informations sur les restrictions d’utilisation : http://ansm.sante.fr/content/download/78029/989229/version/1/
file/DHPC_valproate_pharmaciens_15062015.pdf
l'acide valproique change de statut et devient une molecule à prescription reservée : toutes les infos ici : http://ansm.sante.fr/content/download/77293/980445/version/1/
file/DHPC_Valproate_26-05-2015.pdf
http://ansm.sante.fr/content/download/78031/989243/version/1/
file/DHPC_valproate_neurologues_15062015.pdf
En résumé : C’est un faux ami ! Il est certes efficace et il quasi impossible de l’utiliser à tort, mais ses effets secondaires sont considérables et souvent méconnus, ce qui en fait une molécule largement sur-utilisée. |
Données de pharmacologie simplifiées :
Tmax après une 1ere prise : 3-5h Demi-vie : 8-12 h Clairance : 0.01-0.015 l/kg/min Taux thérapeutiques : 350-700 µM/l Liaison aux protéines : 90-95% Temps d’équilibre après une modification de dose : 4-7 jours La tératogénicité, c’est simple l'acide valproïque est fortement déconseillé chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace et tout au long de la grossesse Pour plus de détails sur le risque malformatif et cognitif, le mieux est de consulter directement leur site : http://lecrat.fr. |
boire un deuxième café
ET VOILA ! On vient de faire connaissance avec les huit ! Mais les autres valent le coup d’œil. Comme je suis certain que spontanément vous n’irez pas lire les annexes, voici de quoi vous appâter (et si vraiment ça ne vous tente pas, lisez au moins le 11 et 14).
9. OCZ : OXCARBAZEPINE (TRILEPTAL) et ESC : ESLICARABZEPINE (ZEBINIX), ou comment faire semblant d’inventer un nouveau truc qui s’est auto inventé tout seul.
10. PRD : PRIMIDONE (MYSOLINE), où comment allier efficacité et inutilité.
11. ETX : ETHOSUXIMIDE (ZARONTIN), ou comment en soignant une épilepsie on peut en aggraver une autre.
12. RTG : RETIGABINE (TROBALT) ou comment rendre les gens BLEUS ! Allez voir les photos c’est spectaculaire.
13. FBM : FELBAMATE (TALOXA) où même l’H.A.S. a peur en rédigeant l’A.M.M.
14. RFN : RUFINAMIDE (INOVELON) ou comment rester un sombre inconnu.
15. GBP : GABAPENTINE (NEURONTIN) ou comment un labo réussi à énerver le NEJM au point que ce dernier publie un éditorial assassin d’une violence jamais vue.
16. PGB : PREGABALINE (LYRICA) ou comment persévérer dans l’erreur (et tuer une molécule)
17. LCS : LACOSAMIDE (VIMPAT) ou comment je néglige peut être une molécule en devenir.
18. PMP : PERAMPANEL (FYCOMPA) ou, même avec de l’imagination y avait rien à dire jusqu’au jour où c’est devenu un médicament à la mode.
19. STP : STIRIPENTOL (DIACOMIT) ou comment rester un autre sombre inconnu.
20. STM : SUTLTHIAM (OSPOLOT) ou comment être un bon traitement victime de son succès et remonter la pente des années plus tard.
21. TGB : TIAGABINE (GABITRIL) ou comment couler une molécule prometteuse parce que deux labos se font la guerre.
22. VBT : VIGABATRIN (SABRIL) ou comment provoquer des cécités à moindre coût
23. ZNS : ZONISAMIDE (ZONEGRAN) ou comment les japonais font des trucs dans leur coin
24. BVM : BRIVARACETAM ou comment, même avec de l'imagination, on n'en trouve pas l'utilité
Mais alors que faut-il retenir de ces molécules ?
L’essentiel à comprendre jusque ici est que :
1. Il existe plein d’antiépileptiques mais huit sont essentiels à connaître pour les non épileptologues.
2. Ils ont tous leurs avantages et inconvénients et il n’est pas possible de les hiérarchiser.
3. Ce sont des traitements très anciens dont les effets secondaires et interactions sont très bien connus.
4. Leur niveau d’interaction avec toutes les autres thérapeutiques possibles et imaginables, ainsi que leur spectre extrêmement large d’effets secondaires, impliquent que tous médecin et pharmacien peuvent y être confrontés.
réfléchir et bien choisir
Il faut répondre à quatre questions :Quand débuter un traitement ?
Évacuons tout de suite une question implicite : Est-ce nécessaire de traiter ? Oui en raison du risque de mort subite et en raison des dangers que les troubles aigus de la conscience font courir à la victime et à l’entourage (exemple tout bête de la conduite automobile). Le risque de récidive après une première crise est estimé à 35% dans les 5 ans après une première crise non provoquée avec EEG et IRM normale, et à 70% après une deuxième. Le consensus est de traiter après la deuxième crise non provoquée, ou après la première en cas de crise symptomatique dont la cause persiste (ex. : une tumeur). L'étude MESS (BMJ 2010) à démontré que traité immédiatement au lieu d'attendre la deuxième crise, faisait passer ce risque de récidive de 39% à 32%, sans gain réel sur la suite de l'évolution de la pathologie. En terme de bénéficie risque c'est très discutable.
Quelle molécule choisir ?
Tout dépend du contexte : type de crise, sexe, désir de grossesse, pathologies et traitements concomitants. Difficulté supplémentaire : du fait de leur ancienneté et de leur utilisation empirique, aucun traitement antiépileptique utilisable en première intention n’a une étude solide pour permettre un classement. Le choix est donc consensuel, et comme souvent en neurologie, il y a beaucoup de consensus… différents. N’étant pas plus malin que les autres, vous trouverez dans la double page avec pleins de tableau ce que je conseille, en tenant compte de tous les paramètres précédant et qui est un consensus des consensus, adaptés à la législation française.
Que faire si la première ligne échoue ?
Ne pas bricoler ! Toute molécule confondue, l'efficacité des traitements de première ligne est de 50%. C’est du ressort du neurologue, mais en général, on essaie une deuxième molécule, puis une association de deux molécule et ainsi de suite jusqu’à… parfois beaucoup.
Quand arrêter ?
Là encore, pas de consensus consensuel. En règle générale, après 3 ans sans crises. Un revue de la littérature de 2004 sur plus de 4500 patients, retrouvait un risque de récidive à un an après l'arrêt entre 4% et 34% et à deux ans entre 9% et 18% à deux ans chez les enfants, et entre 26 et 61% a un an et 43% et 65% à deux ans pour les adultes.
mode d’emploi des antiépileptiques
Tableau 1 : Choix des antiépileptiques en fonction des différentes situations cliniques
| ||||
FEMME
|
HOMME
| |||
Adultes crises généralisées
.
| ||||
.
sans comorbidité ni autre traitement et compliant pour la titration
.
|
LAMOTRIGINE
|
CARABAMAZEPINE
| ||
sans comorbidité ni autre traitement et non compliant pour la titration
.
|
sans proba grossesse ACIDE VALPROIQUE
avec proba grossesse LEVETIRACETAM
|
ACIDE VALPROIQUE
| ||
.
avec des troubles du comportement ou risque PSY ou risque d’inobservance majeur (ex OH +/- sevré
.
|
GARDENAL
(ailleurs dans le monde DIHYDAN)
|
GARDENAL
(ailleurs dans le monde DIHYDAN)
| ||
.
avec tout autre risque spécifique
.
|
un des autres en fonction du contexte
|
un des autres en fonction du contexte
| ||
Adultes crises partielles avec ou sans généralisation secondaire
.
| ||||
.
sans comorbidité ni autre traitement et compliant pour la titration
.
|
LAMOTRIGINE
|
LAMOTRIGINE
| ||
.
sans comorbidité ni autre traitement et non compliant pour la titration
.
|
sans proba grossesse ACIDE VALPROIQUE
avec proba grossesse LEVETIRACETAM
|
ACIDE VALPROIQUE
| ||
.
avec des troubles du comportement ou risque PSY
ou risque d’inobservance majeur (ex OH +/- sevré)
.
|
GARDENAL (ailleurs dans le monde DIHYDAN)
|
GARDENAL (ailleurs dans le monde DIHYDAN)
| ||
.
avec tout autre risque spécifique –
.
|
un des autres en fonction du contexte
|
un des autres en fonction du contexte
| ||
Enfants (selon type de crises)
.
| |||||
.
Première ligne
.
|
.
Deuxième Ligne
.
|
.
molécules à éviter
.
| |||
.
Absence
.
|
.
LAMOTRIGNE
VALPROATE
.
|
.
LEVETIRACETAM
TOPIRAMATE
.
|
.
CARBAMAZEPINE et OX
PHENYTOINE
.
| ||
.
Absences juveniles
.
|
.
LAMOTRIGNE
VALPROATE
.
|
.
LEVETIRACETAM
TOPIRAMATE
.
|
.
CARBAMAZEPINE et OX
PHENYTOINE
.
| ||
.
Myoclonies juveniles
.
|
.
LAMOTRIGNE
VALPROATE
.
|
.
LEVETIRACETAM
TOPIRAMATE
.
|
.
CARBAMAZEPINE et OX
PHENYTOINE
.
| ||
.
tonico cloniques généralisées
.
|
.
CARBAMAZEPINE
LAMOTRIGNE
TOPIRAMATE
VALPROATE
.
|
.
LEVETIRACETAM
.
| |||
.
focales cryptogéniques ou symptomatiques
.
|
.
CARBAMAZEPINE et OX
LAMOTRIGNE
TOPIRAMATE
VALPROATE
.
|
.
LEVETIRACETAM
PHENYTOINE
.
| |||
Tableau 2 : spectre des molécules antiépileptiques les plus utilisées, indépendamment de leur AMM
| ||||
Molécule
|
Début partiel avec ou sans généralisation secondaire
|
Crise généralisée d’emblée
|
Crise myoclonique
|
Absence typiques et atypiques
|
Carabamazepine
|
oui
|
inconnu
|
non
|
non
|
Felbamate
|
oui
|
oui
|
possible
|
possbile
|
Gabapentine
|
oui
|
inconnu
|
non
|
non
|
Lacosamide
|
oui
|
inconnu
|
inconnu
|
inconnu
|
Levetiracetam
|
oui
|
inconnu
|
inconnu
|
inconnu
|
Oxcarbamazépine
|
oui
|
oui
|
non
|
non
|
Perampanel
|
oui
|
oui
|
inconnu
|
inconnu
|
Phenobarbital
|
oui
|
oui
|
non
|
non
|
Phénytoïne
|
oui
|
oui
|
non
|
non
|
Rufinamide
|
oui
|
inconnu
|
possible
|
inconnu
|
Tiagabine
|
oui
|
inconnu
|
non
|
non
|
Topiramate
|
oui
|
oui
|
possible
|
possible
|
Vigabatrin
|
oui
|
inconnu
|
non
|
non
|
Zonisamide
|
oui
|
oui
|
oui
|
oui
|
Tableau 3 : principaux effets secondaires ou indésirables pertinents par type d'éffets secondaires : [*] le contraceptif peut diminuer l'efficacité du traitement anti épileptique - [!] L’anti épileptique peut diminuer l'efficacité de la Contraception orale - [-] risque faible [+] risque réel [++] risque élevé [+++] risque majeur.
| ||||||||
CBZ
|
OXC
|
PHT
|
LTG
|
LEV
|
PHB
|
TPM
|
VPA
| |
Contraception orale
|
!
|
!
|
!
|
* !
|
-
|
!
|
!
|
-
|
Tératogénicité (C.R.A.T.)
|
++
|
-
|
+
|
-
|
-
|
+
|
++
|
+++
|
Allaitement
|
++
|
++
|
-
|
++
|
++
|
++
|
++
|
-
|
Risque hématologique
|
+
|
-
|
+
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+
|
Risque digestif
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+
|
-
|
++
|
Risque dermatologie
|
+
|
+
|
-
|
++
|
-
|
+
|
-
|
+
|
Anticoagulants
|
++
|
+
|
+++
|
-
|
-
|
++
|
-
|
++
|
Stomatologique
|
-
|
-
|
++
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
Psychiatriques
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+++
|
+
|
+
|
++
|
Poids
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
++
|
+
|
Risque rénal
|
++
|
+
|
-
|
-
|
-
|
-
|
++
|
-
|
Risque rhumatismal
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+++
|
-
|
-
|
.
Tableau 4 : principaux effets secondaires des antiépileptiques hors risque tératogène, classés par molecules
.
| ||
.
molécule
.
|
.
effets secondaires fréquents
.
|
.
effets secondaires graves
.
|
CARABAMAZEPINE
|
vertige, diplopie, ataxie, leucopénie
|
rash cutané, agranulocytose, insuffisance hépatique, syndrome de Steven-Johnson, hyponatrémie.
|
OXCARBAZEPINE
|
asthénie,, vertige, nausée, ataxie, diplopie
|
rash cutané, syndrome de Steven-Jhonson, hyponatrémie, choc anaphylactique
|
VALPROATE
|
prise de poids, thrombocytopénie, tremblement, vertige, nausées, vomissements
|
insuffisance hépatique, pancréatite, hyperamoniémie, thrombocytopénie, anémie.
|
LAMOTRIGINE
|
vertige, vision floue, céphalée, insomnie
|
rash, syndrome de Steven-Johnson, insuffisance hépatique
|
LEVETIRACETAM
|
irritabilité et troubles de l’humeur, anxiété
|
psychose
|
TOPIRAMATE
|
vertige, paresthésies, anorexie, perte de poids, acidose métabolique, hypo sudation
|
lithiase rénale, acidose métabolique aiguë, glaucome à angle fermé, coup de chaleur
|
LACOSAMIDE
|
vertiges, nausées, troubles de l'accommodation
|
augmentation de l’intervalle PR, modification des autres paramètres ECG, ACFA et flutter.
|
PHENYTOINE
|
asthénie, vertige, ataxie, confusion, diplopie
|
rash, syndrome de Steven-Johnson, pseudolymphome, syndrome pseudo lupique, insuffisance hépatique
|
GABAPENTINE
|
asthénie, fatigue, perte de poids
|
inconnu
|
PREGABALINE
|
asthénie, fatigue, perte de poids, ataxie, perte de poids
|
inconnu
|
ZONISAMIDE
|
vertiges, troubles de la concentration, anorexie, perte de poids, hypo sudation
|
syndrome de Steven-Johnson,lithiase urinaire, hypo sudation, coup de chaleur, anémie
|
PHENOBARBITAL
|
fatigue, vertige, ataxie, confusion, hyper activité chez les enfants
|
troubles de la coagulation, insuffisance hépatique, rash, syndrome de Steven-Johnson
|
PERAMPANEL
|
asthénie, vertige,somnolence
|
agitation, agressivité, troubles psychotiques majeurs
|
VIGABATRIN
|
somnolence, tremblement, salivation, troubles de la coordination motrice
|
réduction irréversible du champs visuel
|
Tableau 5 : principales interactions entre antiépileptiques : effet de la molécule en ligne sur l’activité de celle en colonne.
.
| ||||||||
CBZ
|
OXC
|
PHT
|
LTG
|
LEV
|
PHB
|
TPM
|
VPA
| |
CARBAMAZEPINE (CBZ) – TEGRETOL
|
↘
|
↘
|
↗
|
↘
|
↗
| |||
OXCARBAMAZEPINE (OXC) – TRILEPTAL
| ||||||||
PHENYTOINE (PHT) DILANTIN DIHYDAN
|
⇅
|
↗
|
↗
|
⇅
| ||||
LAMOTRIGINE (LTG) LAMICTAL
|
↘
|
↘
|
↗
| |||||
LEVETIRACETAM (LEV) KEPPRA
| ||||||||
PHENOBARBITAL (PHB) GARDENAL
|
⇅
|
↗
| ||||||
TOPIRAMATE (TPM) EPITOMAX
|
↘
|
↘
|
↘
| |||||
ACIDE VALPROIQUE (VPA) DEPAKINE
|
↘
| |||||||
Tableau 6 : taux sanguins thérapeutique des molécules et taux de liaison aux protéines
| |||
molécule
|
taux thérapeutique conseillé en µg/ml
|
taux thérapeutique conseillé en *mole/l
|
taux de liaison au protéines %
|
Carbamazépine
|
4 - 12
|
16,9 - 50,8
|
40 - 90
|
Clobazam
|
N/A
|
0,1 - 1,0
|
70 - 90
|
Clonazepam
|
20 - 70
|
0,06 - 0,22
|
85
|
Ethosuximide
|
40 - 100
|
280 - 700
|
0
|
Phénobarbital
|
10 - 40
|
65 - 94
|
90
|
Phénytoïne
|
10 - 20
|
40 - 79
|
90
|
Primidone
|
5 - 10
|
23 - 46
|
0 - 20
|
Acide Valproïque
|
50 - 100
|
350 - 700
|
90 - 95
|
Felbamate
|
30 - 60
|
126 - 252
|
22 - 36
|
Gabapentine
|
2 - 20
|
12 - 117
|
0
|
Lacosamide
|
10 - 40
|
47 - 188
|
< 15
|
Lamotrigine
|
2,5 - 15
|
10 - 58
|
55
|
Levetiracetam
|
12 - 46
|
25 - 50
|
< 10
|
Oxcarbazpine
|
3 - 35
|
40
| |
Perampanel
|
N/A
|
95 - 96
| |
Pregabaline
|
N/A
|
0
| |
Rufinamide
|
N/A
|
26 - 34
| |
Tiagabine
|
20 - 200
|
95 - 97
| |
Topiramate
|
5 - 20
|
9 - 17
| |
Vigabatrin
|
N/A
|
0
| |
Zonisamide
|
10 - 40
|
40 - 50
| |
ANNEXES
9. OXCARBAZEPINE [OCZ] (TRILEPTAL) et ESLICARBAZEPINE [ESC] (ZEBINIX)
Étant moins métabolisée au niveau hépatique, elle est beaucoup plus maniable, ses principales interactions médicamenteuses se limitant à diminuer les concentrations d’œstrogènes et de progestérone ce qui diminue l’efficacité de la contraception (elle interagit également avec tout un tas d’autre trucs mais cliniquement de façon moins flagrante que la molécule mère). Elle ne fait pas bon ménage non plus avec les IMAO. Elle peut elle aussi aggraver les absences et épilepsie mycoloniques juvéniles
— Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence :http://www.has-sante.fr/portail/ upload/docs/ application/pdf/2011-09/trileptal_-_ct9052.pdf — En résumé : En bref, plus maniable, mieux tolérées, moins compliquée à surveiller, mais de moins en moins utilisé — Bonus pour les pharmaco-lover : En raison de ses paramètres pharmacocinétiques globalement plus rapides que ceux de la CBZ, l’OCZ donne moins d’effets toxiques de type ataxie et plus d’hyponatrémie. Il n’y pas d’équivalence stricte entre CBZ et OCZ. Il est admis de façon empirique que 200mg de CBZ équivalent à 300 mg d’OCZ. — La teratogénicité est mieux connue. Selon le CRAT les données sont rassurantes et l’utilisation de l’OCZ est possible quel que soit le terme de la grossesse. Ça ne dispense pas de l’administration de vitamine K1 comme pour la CBZ. L’allaitement est déconseillé.
Inventée par le corps humain, l'ESLICARABAZEPINE est le métabolite actif de l’OXCARBAZEPINE. Tout ce qui est écrit pour l’OXC est valable pour l’ESC. — A.M.M. (2009 en Europe, 2013 aux USA) : En association chez le patient adulte dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.— Références H.A.S. : Avis de la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/2010-10/zebinix_-_ct-8152.pdf
Synthèse de l’avis de la commission de la transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2011-01/synthese_davis_zebinix_-_ct-8152.pdf — S.M.R. : important— A.S.M.R. : V (pas d’amélioration) — INTERET : absolument aucun. Rien. Même pas un peu. Ou alors au scrabble.
10. PRIMIDONE [PRD] MYSOLINE
C’est le précurseur chimique du PHENOBARBITAL — découvert en 1980 — Indications théoriques et réelles : Idem PHENOBARBITAL avec une A.M.M. rédigée différemment mais en pratique identique en dehors de l’état de mal. — AMM : Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique : - Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques. - Traitement des épilepsies partielles : crise partielles avec ou sans généralisation secondaire. Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique : - Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques. - Traitement des épilepsies partielles : crise partielles avec ou sans généralisation secondaire — Effets indésirables ou secondaires cliniquement pertinents : Idem PHENOBARBITAL.
Références H.A.S. : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/ct-3196_mysoline.pdf - En résumé : Intérêt relativement modeste pour ne pas dire nul. Inutilisé en épilepsie.
11. ETHOSUXIMIDE [ETX] (ZARONTIN)
Il fait partie de ceux que vous pouvez oublier assez rapidement — En 1951 est découvert le PHESUXIMIDE (PSX) (plus disponible). La molécule est retravaillée pour donner naissance au MESUXIMIDE (MSX) plus disponible) en 1963 puis à l’ETHOSUXIMIDE avec une première AMM en 1988 — C’est un antiépileptique à spectre étroit son AMM en France étant : Chez l'adulte: • soit en monothérapie, • soit en association à un autre traitement antiépileptique: traitement des épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques. Chez l'enfant: • soit en monothérapie, • soit en association à un autre traitement antiépileptique: traitement des épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-07/zarontin_18072012_avis_ct12046.pdf — Si il fait partie des traitements à oublier, c’est que ses effets indésirables sont de très haut niveau : en plus d’être tératogène, inducteur de troubles hématos, gastro, cutanés, auotimmuns et psychiatriques, il a la particularité d’aggraver les formes d’épilepsies pour lesquelles il n’est pas indiqué. En résumé, efficace sur un spectre étroit, maniement complexe réservé aux spécialistes
12. RETIGABINE [RTG] /ESOGABINE (TROBALT)
Un de mes préférés dans la catégorie pas de chance ! Vous pouvez l'oublier si ce n’est pour un de ses effets secondaires assez unique dans toute la médecine : il colore les gens en bleu (photos de la FDA ici : http://www.fda.gov/drugs/ drugsafety/ucm349538.htm d’où son surnom de COBALT, schtroumphogéne etc…)— Ce n’est pas de bol parce que dans les études c’était un des médicaments les plus prometteurs avec un spectre d’action très large — Son mécanisme d’action est unique en agissant sur un canal potassique — Ses effets secondaires cliniquement pertinents (à part la couleur bleu) sont très limités avec des vertiges, de rares confusions et un allongement du QT. Mais, voilà, bleu, ce n’est quand même pas terrible et il est peu probable que son usage se diffuse d'autant plus que sa commercialisation va être suspendue en 2017.— En résumé, efficace, bien toléré, pas d'interaction médicamenteuse, mais un effet secondaire unique et mal compris qui limite son emploi par des spécialistes. Communiqué EMA : http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/human/001245/WC500143799.pdf - communiqué FDA : http://www.fda.gov/ downloads/ Drugs/ DrugSafety
/UCM349554.pdf - Avis de la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/
docs/application/pdf/2011-08/trobalt-_ct10681.pdf - Synthese de l’avis : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2011-11/trobalt_06-07-2011_synthese_ct-10681.pdf - SMR : trés important - ASMR : V (absence)
13. FELBAMATE [FBM] (TALOXA)
Encore un à oublier — C’est un modulateur NMDA et GABA. — Son spectre est extrêmement étroit, puisqu’il est réservé comme traitement antiépileptique complémentaire (add-on) chez les patients victimes du Syndrome de Lennox Gastaut. — Il a un risque d’induction d’aplasie médullaire et d’hépatotoxicité élevé, au point que malgré son efficacité, l’H.A.S. (AMM de 1993)précise : “...Il peut être prescrit dans l'indication suivante après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice prenant en compte le risque de toxicité hématologique, en particulier d'aplasie médullaire, et d'hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l'utilisation de Taloxa doit être mis en balance avec les risques associés à l'absence de traitement médical approprié…”. Ça donne un petit côté mission impossible avec la phrase “...en cas de problème nous nierons avoir eu connaissance de vos agissement - bon chance Jim…” — En résumé : même les spécialistes le manient avec des pincettes -
14. RUFINAMIDE [RFN] (INOVELON)
Toujours dans les sombres inconnus qui vont le rester —Spectre très étroit limité au syndrome de Lennox et Gastaut, en add-on (AMM de 2007 en Europe, 2008 aux USA) — Interactions mal comprises, il interagit avec les autres antiépileptiques dont la phenytoïne et l’acide valproïque — Il semble dépourvu d'effet secondaires graves fréquents (jusqu’à ce qu’on prouve le contraire) — En résumé : traitement ultra spécialisé.
Avis commission de transparence :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/2009-04/inovelon_-_ct-6044.pdf
Synthèse de l’avis :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/2009-07/synthese_davis_inovelon_-_ct-6044.pdf - SMR : trés important - ASMR : IV (mineur)
15. GABAPENTINE [GBP] (NEURONTIN) et 16. PREGABALINE [PGB] (LYRICA).
Sujet sensible — Mais d’abord la science. La GABAPENTINE est un modulateur GABA (AMM en 1993 en Europe, 1994 aux USA). Son spectre est large, puisque dans les essais il est comparable à celui de l’acide valproïque — Son AMM en France en épileptologie: • Adulte et enfant de plus de 12 ans : Traitement des épilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation secondaire) : • soit en mono thérapie (1 ère intention ou après échec d'une mono thérapie antérieure), • soit en association à un autre traitement antiépileptique. Mais c’est également un antalgique, un antimigraineux et un thymorégulateur — Ses effets secondaires cliniquement pertinents se limitent un risque de somnolence élevé — Avis commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/ct-3850_neurontin_.pdf - SMR : trés important - ASMR : IV (mineur) — La molécule a été bricolée en 2004 pour en faire de la PREGABALINE, qui en est une version plus “efficace”, de spectre identique mais d’utilisation en épilepsie moins large du fait d’une AMM plus restrictive : en association, dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire — Avis de la commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct031785.pdf - SMR : trés important
— ASMR : V (absence) — En résumé spectre large, bien toléré et de maniement facile.
MAIS, je vous ai dit que c’était un sujet sensible car il est au centre d’une polémique sur le comportement de Pfizer et sur son marketing. La compagnie a été condamnée aux USA (lire ici http://www.reuters.com/article/2013/04/04/us-pfizer-neurontin-idUSBRE93303R20130404) et le comportement de Pfizer a donné lieu à un éditorial sanglant dans le New England Journal Of Medicine (ici http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp0808659) qui font qu’actuellement la molécule est morte en épilepsie et que le nom de Pfizer est persona non grata chez les épileptologues. Si vous avez accès à article du NEJM il vaut la peine d'être lu. Pour info, il existe une réponse de Pfizer à l’édito du NEJM ici http://www.thepharmaletter.com/article/pfizer-disputes-nejm-findings-of-skewing-data-on-neurontin — En résumé : molécule au statut de mort vivant — Non inducteur enzymatique, pas d’interactions, titration rapide mais niveau de preuve d'efficacité faible.
17. LACOSAMIDE [LCS] (VIMPAT)
Souvent présenté comme le futur antiépileptique a tout faire, cependant pour l’instant son AMM en France est : Indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 16 ans et plus — Il a comme gros avantage d’exister sous forme injectable — Ses effets secondaires cliniquement pertinents sont limités, à part un risque de BAV. Cependant c’est un inducteur du même enzyme hépatique que celui qu’inhibe la CARABAMZEPINE ce qui laisse prévoir la découverte de très nombreuses interactions médicamenteuses — En résumé : molécule qui risque de rester en devenir du fait de potentielles interactions encore mal décrites. — Avis de la commission de transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-04/vimpat_-_ct-6048.pdf -
Synthèse de l’avis : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-06/synthese_davis_vimpat_-_ct-6048.pdf - SMR : très important - ASMR : V (absence).
18. PERAMPANEL [PMP] (FYCOMPA)
Le hasard est particulièrement curieux parfois. En prenant une voie de recherche totalement différente, un développement distinct et, on imagine, en gardant le secret industriel pour eux, les inventeurs du PERAMPANEL, ont inventé une molécule au mécanisme d’action totalement distinct, mais finalement aux effets identiques à celle du LACOSAMIDE — rien de plus à en dire si ce n'est que son maniement assez simple en font la nouvelle star des services d'épileptologie — Avis de la commission de transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-09/fycompa_ins_avis2modifie_ct12762.pdf - Synthèse de l’avis
http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/2013-09/synthese_fycompa_pdf_130925.pdf - SMR : très important — ASMR : V (absence)
19. STIRIPENTOL [STP] (DIACOMIT)
Indications théoriques et réelles : molécule au spectre ultra étroit parfaitement résumé dans son AMM : est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonico cloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlés par l’association valproate de sodium/clobazam — Effets indésirables ou secondaires cliniquement pertinents : inhibiteur enzymatique. Références H.A.S. : avis commission de transparence : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct-4347_diacomit_.pdf — SMR : important - ASMR III (modéré) — En résumé : Molécule dont vous n’entendrez probablement jamais parler, réservé aux neurologues épileptologues hospitaliers.
20. SULTHIAME [STM] (OSPOLOT)
Encore un que vous ne verrez probablement jamais. — Historiquement c’est un antibiotique qui n’a pas d’activité antibactérienne, ce qui n’est pas d’une utilité dingue. En 1950 il commence à être utilisé et à avoir un franc succès commercial comme add-on dans les crises partielles d’origine temporale. Son usage s’est effondré lorsque des doutes sont apparus concernant sa possibilité responsabilité dans apparition l’apparition d’autres types de crises — Oublié en France, il a repris une place importante dans les pays anglo-saxons et germaniques (sauf USA) en raison d’une efficacité particulière sur les épilepsies focales bénignes (les épilepsies à pointes rolandiques). Il est également utilisé comme traitement des épilepsies généralisées en Australie.
21. TIAGABINE [TGB] (GABITRIL)
Indication théoriques et réelles : molécule récente découverte en 1988, promise à un grand avenir si ses inventeurs ne s’étaient pas mis sur la gueule — En attendant fait partie des obscurs à oublier — AMM (1996 en Europe, 1997 aux USA) : Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crise secondairement — généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces. Peut aggraver les absences. — Références H.A.S. : avis commission de la transparence : http://www.has-sante.fr/ portail/upload/docs/ application/pdf/ct010132.pdf — SMR : trés important — ASMR : V (absence) — En résumé : Encore un truc dont vous n’entendrez probablement jamais parler.
22. VIGABATRIN [VBT] (SABRIL)
En résumé : Du fait de son indication très étroite et de ses effets secondaires majeurs dont un risque réel de cécité, il faut partie de ceux à oublier pour les non neurologue. , A.M.M (1973 en Europe, 2009 aux USA) : En association avec un autre traitement antiépileptique, traitement des épilepsies partielles résistantes, avec ou sans généralisation secondaire, lorsque toutes les autres associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées. - Traitement en monothérapie des spasmes infantiles (syndrome de West).» — Références H.A.S. : Avis commission de la transparence http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-10/sabril_21-09-2011_avis_10035.pdf
23. ZONISAMIDE [ZNS] (ZONEGRAN)
Indication théoriques et réelles : molécule très proche du TOPIRAMATE mais mieux tolérée, probablement appelée à développer son A.M.M (2000 aux USA, 2006 en Europa), car au Japon (pays d’origine) elle a un spectre d’utilisation très proche de celui de la DEPAKINE — son A.M.M. en France est très restreinte : indiqué en association chez le patient adulte dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire. — Effets indésirables ou secondaires cliniquement pertinents : Essentiellement un risque de lithiases rénales ET, une phrase que je recopie telle quelle du VIDAL parce que son niveau d’humour involontaire dépasse tout ce que mon imagination serait capable de concevoir seule : « Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien, et il a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l'homme [mais chez l’humain] Le risque potentiel en clinique n'est pas connu ». Références H.A.S. : Avis commission de la transparence http://www.has-Sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct032329.pdf - SMR : très important - ASMR : V (absence). En résumé : Molécule à suivre mais pas pour l’instant.
24. BRIVARACETAM [BRV] (BRIVIACT)
AMM de février 2017 après avis de la commission de transparence de juillet 2016 qui précise que le BRV est efficace (modérément, 16% de différence absolue versus placebo sur le taux de répondeur) sur le crise partielle versus placebo MAIS n'est pas supérieur (fautes d’études) aux autres antiépileptiques et n'a pas prouvé d'effet sur la qualité de vie par rapport au placebo.
Bon bref, c'est une molécule nouvelle dont la principale qualité est d’être nouvelle le jour de sa commercialisation et de permettre à UCB de creuser le sillon de LEVETIRACETAM depuis que ce dernier est génériqué. Son utilisation est indiquée en association dans les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire à partir de 16 ans. Vous trouverez plus d'infos ici http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15170_BRIVIACT_PIC_INS_Avis2_CT15170.pdf
En pratique, pour l'instant, oubliez le. - SMR : important - ASMR : V (absence).
REFERENCES
(1) Traitement médical des épilepsies : de l'antiquité aux bromures, Épilepsies. Volume 18, Numéro 2, 109-13, Avril-Mai-Juin 2006, Épilepsies et histoire de la médecine, http://www.jle.com/e-docs/00/04/1C/7A/article.phtml.(2) http://psychiatrie.histoire.free.fr/traitmt/baroq/bouleps.htm.
(3) très bon article gratuit ici : Clinically relevant drug
Autres références utiles : je vous conseille quatre références du Lancet Neurology pour ceux qui peuvent y avoir accès :
(4) The pharmacological treatment of epilepsy in adults - Lancet Neurol 2011; 10: 446–56 - doi:10.1016/S1474-4422(11)70047-3
(5) The medical management of the epilepsies in children: conceptual and practical onsiderations - Lancet Neurol 2008; 7: 57–69 - doi:10.1016/S1474-4422(07)70324-1
(6) Epilepsy in later life : Lancet Neurol 2009; 8: 1019–30 - DOI:10.1016/S1474- 4422(09)70240-6
(7) Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives - Lancet Neurol 2008; 7: 514–24 - doi:10.1016/S1474-4422(08)70108-X
VERSIONS
Version 2.4 : 26 | 01 | 2017 : ajout du BRIVARACETAMVersion 2.3 : 22 | 10 | 2016 : mise à jour des tableaux, ajout d'un tableau 4 sur le spectre hors AMM et d'un tableau 5 sur les taux thérapeutiques
Version 2.2 : 25 | 08 | 2016 : retrait de la RETIGABINE et évolution du LACOSAMIDE.
Version 2.0 : 04 | 08 | 2015 : incluant les nouvelle règles de prescription de l’acide valproïque
Version 1.0 : 21 | 02 | 2014
Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
L’épilepsie et troubles apparentés
et dans la collection
Pharmacologie et thérapeutique