vendredi 26 juillet 2019

Pharmacologie de Antipsychotiques

Certaines classes thérapeutiques sont utilisées de façon très paradoxale : tout le monde les connait, tout le monde les utilise, mais cette familiarité entraîne paradoxalement un oubli de ce qu'elles sont vraiment, avec comme conséquence un emploi incantatoire où un nom de molécule est associé à une posologie sans que cela n'engage la cognition. Les antipsychotiques sont un des archétypes de cette utilisation incantatoire. La phrase sans verbe : "dix gouttes de Tercian" est par exemple parfois prononcée de façon réflexe en cas d'agitation, un peu comme "frite coca" quand on commande un burger. Du coup, je vous propose de revoir tranquillement quelques bases.

Pré Scriptum : @PotardDechaine en a rédigé une version plus axée pharma ici





Pour commencer le plus simple (en fait le moins simple) est de définir cette classe et grouper les molécules qui en font partie, par familles ou catégories.

Le premier écueil commence dès le nom : doit-on parler d'antipsychotiques ou de neuroleptiques ? 

On va vite l'enjamber parce sauf à ce que vous soyez étymologiste, on s'en tape. On dira simplement que les anglo-saxons préfèrent le premier terme  et qu'en France on utilise plutôt le deuxième.

Deuxième écueil, et c'est là que ça se complique, ont-ils un point commun ? 

En théorie oui. Ce sont des produits qui d'une façon ou d'une autre calment le système nerveux. Alors vous allez me dire que c'est une des définition le plus floues que vous avez lu, et qu'on est à des années-lumière de celle d'un anticorps monoclonal CD20 :"…qui marque spécifiquement des lymphocytes B dès le stade pré-B jusqu'au lymphocyte mûr et induit une apoptose, une lyse par le complément, et une cytotoxicité cellulaire anticorps dépendant…".

Mais ce flou a une histoire et un rationnel.

Historiquement le premier neuroleptique véritable est la CHLORPROMAZINE utilisée comme anesthésique dans les années 50, et qui rapidement s'est révélée être un progrès thérapeutique en psychiatrie, car elle avait le même effet qu'une lobotomie chirurgicale… Sans chirurgie (et à l'époque c'était révolutionnaire...). Cet effet "calmant" était obtenu par une des propriétés pharmacologique de la CHLORPROMAZINE : l'activité anti-dopaminergique. Pour simplifier énormément les choses, la CHLORPORMAZINE rendait les patient parkinsoniens, avec une apathie, une akinésie, un rigidité et quelques tremblements. En d'autre termes, un personne agitée et délirante, devenait sous CHLORPROMAZINE, raide, dénuée d'émotion et lente. Si vous avez l'impression que c'est une assez bonne définition de ce qu'est un zombi, vous avez raison.

Si vous avez fait attention, j'ai parlé d'apathie et de calme, mais je n'ai pas parlé de modification de l'humeur. Vous pouvez être apathique et raide et lent et….triste  voir suicidaire, ou joyeux et exalté (mais c'est plus rare). La CHLORPROMAZINE enfermait les gens en eux-mêmes, elle ne les sortait pas de la dépression ou de l'état maniaque ou du délire.

Après plusieurs tentatives, une étape fut franchie dans les années 1970 avec la découverte de la CLOZAPINE. La CLOZAPINE a un effet anti-dopaminergique, (oui elle en a un oui, et c'est important de ne pas l'oublier, on verra plus tard pourquoi), et un effet anti-sérotoninergique. On ne va pas rentrer dans le détail du mode d'action de la sérotonine, parce que plusieurs articles n'y suffiraient pas, mais on va dire que grâce à cette action complémentaire, la CLOZAPINE offre une efficacité proche de la CHLORPROMAZINE, avec moins d'effets secondaires parkinsoniens, notamment moins d'apathie.

Du coup on a commencé à distinguer les molécules anti-dopaminergiques pures comme la CHLORPROMAZINE, de celles qui étaient anti-dopaminergiques plus autre chose. Et pour se faciliter la vie, les premières ont été qualifiées de typiques, et les secondes d'atypiques (première et seconde génération eut été trop simple).

La nature étant taquine, on a cependant assez rapidement découvert des molécules encore plus complexes, à la fois anti-dopaminergiques et dopaminergiques partielles, d'autres dont on ne sait pas très bien ce qu'elle font mais qui semblent faire pareil et d'autres qui font pareil mais qui ne devraient pas. Bon bref, c'est rapidement devenu le chaos. Et comme le mot "atypique" était déjà pris, on a commencé à parler de troisième génération (sans toutefois réhabiliter les termes de "premiere" et de "seconde") puis "d'atypie incertaine", et enfin par dépit de "autre".

Devant tant de chaos, et surtout son inutilité clinique pour choisir une molécule, depuis 2018 on tente de parler de "spectre d'atypie" avec la RISPERIDONE en archétype de la molécule la plus "typique", la CLOZAPINE comme archétype de la molécule la plus "atypique", et en essayant de classer toutes les autres quelque part entre les deux. Mais cet effort a rapidement été rendu vain par deux choses :  d'une part l'arrivée de l'ARIPIPRAZOLE qui est une sorte d'agoniste antagoniste dont l'action change selon la quantité de dopamine extra cellulaire et…surtout…surtout surtout…surtout surtout surtout (oui je sais ça fait beaucoup de surtout, mais c'est parce que j'aime bien insister), la totale inutilité clinique de ce genre de classification. Et on va voir maintenant pourquoi ceci est totalement vain.

Alors attention, avant de sauter au plafond tout en vous roulant par terre, lisez tout le bref paragraphe qui suit :

C'est vain parce qu'à dose efficace tous les antipsychotiques se valent, ce qui les distingue c'est le prix à payer pour cette efficacité, autrement dit la tolérance (donc l'observance), les effets secondaires et les interactions médicamenteuses. Je vais le reformuler pour éviter toute ambiguïté : si votre objectif est d'éviter ou d'atténuer la psychose, vous y arriverez avec n'importe quel antipsychotique.  Par contre si votre objectif est d'éviter ou d'atténuer les signes psychotiques ET de permettre aux patients d'avoir une vie normale, alors ce qui doit vous guider, ce n'est pas la notion de molécules typique, atypique ou de troisième génération, mais un ensemble de paramètres pharmacologiques que l'on va essayer de voir dans ce qui suit.

On va commencer par leurs points communs. L'immense majorité des antipsychotiques :

  • ont une bonne absorption digestive et atteignent leur concentration maximal en une à six heures.
  • ont une pharmacocinétique linéaire à dose thérapeutique. Doubler les posologie revient à double le taux de concertation sanguine. 
  • ont une corrélation entre les variations du taux sanguin et les variations du taux intracérébral. Si le premier est stable, le deuxième l'est aussi (par contre il n'y pas de corrélation entre le taux sanguin et le taux intracérébral). 
  • ont une élimination très majoritairement hépatique entre 12 et 36 heures (sauf l'ARIPIPRAZOLE qui a une demi-vie longue de 72 heures). 
  • ont tous des interactions soit avec un des cytochromes p450 ou UDP-glucuronosyltransferases.


En pratique (parce que là comme ça ce ne sont pas des notions très utiles au quotidien), cela signifie :

1/ que pour certaines molécules, il est souhaitable de surveiller et maintenir le taux sanguin dans des fourchettes données :
  • AMISULPRIDRE (Solian) 200 - 320 ng/ml
  • ARIPIPRAZOLE  (Abilify) 150 - 210 ng/ml
  • CLOZAPINE (Leponex) 350 - 500 ng / ml
  • OLANZAPINE (Zyprexa) 20 - 40 ng / ml
  • QUETIAPINE (Xeroquel) 50 - 500 ng / ml
  • RISPERDIDONE (Risperdal) 20 - 60 ng /ml


2/ que certaines molécules sont métabolisées par certains cytochromes spécifiques, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuse involontaires avec d'autres molécules métabolisées par ces mêmes cytochromes.

Et ça c'est un élément essentiel à prendre en compte. Selon le cytochrome qui métabolise les molécules, et selon les influences exogènes (alimentation, médicaments, toxiques) ou génétique qui s'exercent sur le cytochrome, l'effet d'une molécule peut changer radicalement. J'ai essayé de vous résumer ça sous forme de tableaux avec les 5 cytochromes principaux et les antipsychotiques concernés. Pour les lires c'est facile, si vous voulez prescrire de l'OLANZAPINE à un patient c'est bien, mais en même temps que de aspirine c'es mal, en même temps que de l'OMEPRAZOLE c'est mal, et si il est asiatique vous avez de fortes chances de faire une bêtise. 



CYP2D6

MÉTABOLISATION 

ANTIPSYCHOTIQUES
CLOZAPINE (Leponex)
HALOPERIDOL (Haldol)
RISPERIDONE (Risperdal)
AUTRES PSYCHOTROPES
FLUOXÉTINE (Prozac)
DULOXETINE (Cymbalta)
PAROXETINE (Deroxat)
MODULATION

INDUCTION
Pas d'induction
INHIBITION
Produits de phytothérapie, alimentaires ou non médicamenteux.

CURCUMA
ECSTASY

FLUOXÉTINE (Prozac)
CITALOPRAM
FLECAINIDE
FLUOXETINE
HALOPERIDOL
CLOMIPRAMINE
TOPIRAMATE (Epitomax)
ACIDE FUSIDIQUE
AMIODARONE
DRONEDARONE
CHLORPROMAZINE
CHLOROQUINE
CIMETIDINE
METHADONE
VARIATIONS GÉNÉTIQUES
10% de métaboliseur lents
1% de métaboliseur rapide


CYP2C19

MÉTABOLISATION 

ANTIPSYCHOTIQUES
OLANZAPINE (Zyprexa)
AUTRES PSYCHOTROPES
DIAZÉPAM (Valium)
LORAZEPAM (Temesta)
MODULATION

INDUCTION
RIFAMPICINE
ARTÉMISINE
CARBAMAZEPINE
PREDNISONE
ASPIRINE
INHIBITION
FLUOXÉTINE (Prozac)
CLOBAZAM
CLOPIDROGEL
DESOGESTREL
FLUCONAZOLE
FLUOXETINE
ISIONAZIDE
MODAFINIL
TOPIRAMATE (Epitomax)
ANSOPRAZOLE (Lanzor)
OMÉPRAZOLE (Mopral)
PANTOPRAZOLE (Eupantol)
RABÉPRAZOLE (Pariet)
ESOMEPRAZOLE (Inexium)
VARIATIONS GÉNÉTIQUES
métaboliseur lents
3-5 % européens
15-20% asiatiques



CYP3A4

MÉTABOLISATION 

ANTIPSYCHOTIQUES
CLOZAPINE (Leponex)
HALOPERIDOL (Haldol)
OLANZAPINE (Zyprexa)
ARIPIPRAZOLE (Abilify)
RISPERIDONE (Risperdal)
QUETIAPINE (Xeroquel)
AUTRES PSYCHOTROPES
AMITRIPTYLINE
CLOMIPRAMINE
IMIPRAMINE

CITALOPRAM
NORFLUOXETINE
SERTRALINE

MIRTAZAPINE
VENLAFAXINE
TRAZODONE
BUSPIRONE
MODULATION

INDUCTION
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Curcuma


Antiépileptiques :
CARBAMAZEPINE
PHÉNYTOÏNE
OXCARBAZEPINE
TOPIRAMATE
PHENOBARBITAL

Autres
RIFAMPICIN
EFAVIRENZ
NEVIRAPINE


PIOGLITAZONE
TROGLITAZONE
GLUCOCORTICOIDES

MODAFINIL
QUERCETIN
CAPSAICIN
INHIBITION
Produits de phytothérapie
jus de pamplemousse
cafestol (café non filtré)
valériane
Chardon-Marie
Gingko
Pipérine
Nicotinamide (Niacinamide)

Inhibiteurs de protéases
RITONAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
SAQUINAVIR
SOME MACROLIDE ANTIBIOTICS
CLARITHROMYCIN
TELITHROMYCIN

Antifongiques Azolés
KETOCONAZOLE[
ITRACONAZOLE
POSACONAZOLE
VORICONAZOLE
NEFAZODONE
FLUCONAZOLE
MICONAZOLE

Cardiotropes
AMIODARONE
VERAPAMIL
DILTIAZEM
DRONEDARONE
TICAGRELOR

Antibiotiques
ERYTHROMYCINE
CIPROFLOXACINE
NORFLOXACINE
ACIDE FUSIDIQUE
DOXYCYCLINE

Autres
CIMETIDINE
CYCLOSPORINE
CLOBAZAM
BUPRENORPHINE

CILOSTAZOL
FOSAPREPITANT
GABAPENTIN
ORPHENADRINE
RANITIDINE
RANOLAZINE
TACROLIMUS


AMLODIPINE

CANNABIDIOL

MIFEPRISTONE

ISONIAZID
QUERCETIN
VARIATIONS GÉNÉTIQUES
nombreuses et mal connues




CYP1A2

MÉTABOLISATION 

ANTIPSYCHOTIQUES
CLOZAPINE
OLANZAPINE
HALOPERIDOL
AUTRES PSYCHOTROPES
AMITRIPTYLINE
CLOMIPRAMINE
IMIPRAMINE
DULOXETINE
MODULATION

INDUCTION
Produits de phytothérapie et aliments
dérivés du tabac
brocolis
choux de bruxelle
choux-fleur
viandes grillées

Autres
INSULINE
MODAFINIL[17] (EUGEROIC)
OMEPRAZOLE
INHIBITION
Produits de phytothérapie
Millepertuis
Caffeine 
Echinacées
jus de pamplemousse
cumin

Autres
CIPROFLOXACINE
CIMETIDINE
VERAPAMIL
AMIODARONE
INTERFERONS
ISONIAZIDE
VARIATIONS GÉNÉTIQUES
nombreuses et mal connues


3/ Qu'il faut tenir compte des effets secondaires neurologiques et anticholinergiques : 

a/ neurologiques.

Tous (TOUS ! T.O.U.S. !!) peuvent donner des syndromes extra pyramidaux parkinsoniens. TOUS ! Même la CLOZAPINE. Si. 

C'est juste une question de posologie, durée d'exposition et de métabolisation. Les métaboliseurs rapides de certains cytochromes semblent plus exposés que d'autres sans que cela ne soit très clair d'ailleurs. Par contre, si TOUS peuvent donner des signes parkinsoniens (tremblements, raideur, akinésie, apathie, dystonies, dyskinésies…) la CLOZAPINE est celle qui CHEZ LE SUJET PARKINSONIEN permet d'obtenir la régression des troubles délirants aux doses les plus faibles.

Tous sont également pro épileptogènes.

b/ anticholinergiques.

Le risque est surtout présent avec les molécules de première génération d'où la sensation de bouche sèche, la vison floue, une constipation, une rétention urinaire… et de syndrome malin des neuroleptiques… en particulier par temps chaud ou en cas d'hyperthermie. 

4/ Qu'il faut tenir compte des autres effets secondaires :

La CLOZAPINE par exemple est un excellent antipsychotique, surtout dans la schizophrénie, mais expose à un risque d'agranulocytose et une prise de poids marquée. 


En conclusion

En conclusion, je conclurais en concluant qu'il faut sortir de la prescription incantatoire. 

La bonne molécule doit se choisir en fonction des effets secondaires et des interactions médicamenteuses plus qu'en fonction de l'efficacité brute. 

Je suis toujours étonné de voir des patients sous OLANZAPINE et IPP parce que le "Zyprexa c'est bien ça marche sur tout" sans même une vérification du taux sérique. Idem pour l'ARIPIPRAZOLE qui est devenu une star ces dernières années et chez qui on donne des fluoroquinolones en cas d'infection urinaire.

Bon bref, tout ça pour insister sur cette pharmacologie assez peu enseignée en fac, et qui dans le cas de ces molécules, et encore plus important que pour d'autres classes.


Une version mise à jour des inductions inhibitions est disponible ici sur le site des hôpitaux universitaires de Genève.


Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pharmacologie et thérapeutique









1 commentaire:

  1. Hello, super résumé. Je rajouterai quelques commentaires de pharmacien :

    - La fluvoxamine n'est pas citée mais étant un inhibiteur très puissant du 1A2, elle interagit très fortement avec la clozapine. On le voit fréquemment chez des patients qui ne tolèrent pas la clozapine (au Québec en tout cas ^^), notamment à cause du métabolite. Il faut fortement réduire les doses de clozapine quand on le rajoute au traitement. On n'utilise pas ici la fluvoxamine comme antidépresseur mais comme "booster" PK (un peu comme le ritonavir ou cobicistat). Cela permet de réduire les doses de clozapine, de réduire la formation du métabolite et de conserver un taux sérique permettant un bon contrôle clinique. Mention spéciale aussi à la cipro qui est quasiment contre-indiquée avec la clozapine (il y a eu des cas d'intox à la clozapine assez majeurs).

    - Tous les IPP n'ont pas le même potentiel d'inhibition du CYP2C9/CYP2C19 ; là où l'oméprazole (et son cousin l'ésoméprazole) interagissent (on se souvient de l'interaction discuté avec le clopidogrel), le pantoprazole et le lansoprazole sont assez "safe" normalement. J'ai fait un rapide pubmed, il n'y a rien sur pantoprazole AND olanzapine. Le fait que l'olanzapine passe par plusieurs CYP450 (dont le 3A4) est aussi un facteur qui permet un métabolisme même si on bloque un peu le 2C9/2C19.

    - Mention spéciale à l'arrêt tabagique et la clozapine/olanzapine. Il est parfois nécessaire de réduire les doses car on perd l'effet inducteur du 1A2 au niveau pulmonaire. On est vigilant chez les patients sous ces médicaments qui souhaitent que l'on leur prescrive une cessation tabagique à la pharmacie.

    Merci encore pour le résumé :) @tom_pharma

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