La neurologie s’occupe d’un système dont certaines structures présentent l’inconvénient de refuser avec obstination leur renouvellement. Et pour être exact, les neurones sont les plus têtus dans ce domaine (on oublie les cellules souches endogènes, pour ce qu’elles servent, elles pourraient tout aussi bien se différencier en poils). En neurologie, on s’occupe donc de gériatrie cellulaire, avec chez un individu de 80 ans, des neurones et des axones qui ont le même âge (et même quelques mois de plus si on veut être précis). Les phénomènes qui permettent à ces neurones de s’adapter à leur âge, sont mal connus. Cette méconnaissance a comme principale conséquence, de ne pas permettre aux neuros de faire facilement la part des choses entre ce que l'on nomme parfois le vieillissement physiologique et la pathologie survenant chez un sujet âgé.
Alors il se peut que vous vous disiez que cette question est purement rhétorique, puisque de facto, en cas de troubles neurologiques chez un patient de plus de 80 ans, on va se donner les moyens diagnostiques compatibles avec son pronostic, et les moyens thérapeutiques, quand ils existent, compatibles avec son état général. Dans cette démarche, savoir si une épilepsie est par exemple secondaire à une lésion vasculaire ou une maladie dégénérative, ne change pas grand-chose dans sa prise en charge globale.
Ce billet pourrait donc s'arrêter là.
Sauf que dans la phrase :"… les moyens diagnostiques compatibles avec son pronostic, et les moyens thérapeutiques, quand ils existent, compatibles avec son état général…", il peut arriver que certains (pas vous hein ! Uniquement certains) aient du mal avec les termes "pronostique" et le "compatible". Pour le dire autrement, le bénéfice / risque du diagnostic et de l'éventuelle thérapeutique est parfois un peu flou. Et c'est bien dommage que ce soit flou, parce que justement, à ces âges-là, il arrive plus fréquemment qu'à d'autres que le patient et/ou la famille vous demande si ce que vous proposez vaut vraiment le coup.
Cette série de billets va donc tenter de clarifier un peu la prise en charge neurologique chez le sujet âgé. Avant d'aller plus loin, première précision importante : qu’est-ce que "âgé". Les neurologues ayant une phobie des classifications rationnelles, je ne vais pas répondre à cette question. Du point de vue neurologique il n'y a aucune césure dans la vie d’un cerveau. Heureusement, les administratifs et autres statisticiens de tous poils ont pris les devants et vous allez voir que les limites d'âges varient selon les pathologies et les traitements selon ce subtil dosage de salive sur le doigt et de vitesse du vent auquel le dit doigt est exposé.
Comme je viens de l'écrire, les neurologues ont du mal avec les classifications. La plupart des troubles moteurs sont secondaires à des maladies dégénératives qui se manifestent par des démences aggravées par l'état vasculaire…. Bon bref toutes les pathologies neurologiques ont tendance à se recouper quelque peu. Alors pour éviter que cette série de billets ne ressemble à la scriptorhée rédigé par un psychotique en plein délire maniaque, je vous propose la classification (arbitraire) suivante :
Pathologie neurologique dont l'incidence est corrélée avec l'âge
- Démence et troubles du mouvement
- Epilepsie
- Neuropathie périphérique
- Migraine
- Sclérose en plaque
- Accidents vasculaires ischémiques
- Accidents vasculaires hémorragiques
- Myasthénie et Lambert Eaton
1.1 Résumé du problème.
Cela peut vous surprendre d'associer ces deux entités. Après tout, si on prend deux maladies emblématiques comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, il est difficile, voire impossible de trouve des points communs. La première est une maladie motrice liée à une atteinte des neurones situés à la base du cerveau, la deuxième est une maladie cognitive lié à une atteinte des neurones du cortex temporal interne (pour faire simple).
Sauf que si on réfléchit un peu, rien ne ressemble cliniquement plus à maladie de Parkinson qu'un syndrome extrapyramidal non dopa sensible. Et parmi ces syndromes extrapyramidaux non dopa sensibles, les deux plus connus sont la maladie à corps de Lewy et l'atrophie multi systématisée. Ces deux syndromes sont eux-mêmes très proches, voire parfois indiscernable au début de leur évolution des paralysies supra nucléaires progressives et des dégénérescences cortico basales, elle-même très proches des démences fronto temporales, qui peuvent parfois donner le change avec des formes de maladies d'Alzheimer.
Le mot que vous cherchez à cet instant précis est "spectre" si vous pensez en français, "continuum" si vous pensez un anglais ou "spectrum" si vous êtes PUPH qui essaie de penser simultanément dans les deux.
Et si cela vous semble un peu confus, on va détailler ces maladies un peu avant d'aller plus loin parce qu'il est important de comprendre la nature de ce spectre pour comprendre ce qu'il possible ou non de faire chez les patients âgés qui en présentent un des symptômes. Si la nosologie vous fatigue d’avance, passez tout de suite au paragraphe 1.2.
1.1.1 Maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson se manifeste cliniquement à partir de 60 ans, avec une prévalence de 40/100000 dans la 5 éme décade, 107/100000 dans la 6éme, 428/100000 dans la 7 éme, 1087/100000 dans la 8éme et 1903 après. (1)
La maladie de parkinson est une maladie dont la cause la plus fréquente est une accumulation de corps de Lewy, eux-mêmes étant la traduction d'une accumulation anormale d'une protéine intracellulaire : l'alpha synucleine. Cette accumulation pathologique entraîne, dans le cas de la maladie de Parkinson, une destruction des neurones dopaminergiques, ce qui entraîne une baisse de la sécrétion de dopamine endogène, et provoque l'apparition des classiques signes moteurs (akinésie, rigidité, tremblement). Si vous avez lu un des billets précédents intitulé "Parkinson et réa", vous savez déjà que cette destruction des neurones dopaminergiques n'est que la troisième étape d'un phénomène qui en compte six, et qui ont été identifié par Heiko Braak (d'où le terme de six stades de Braak).
Le stade 1 correspond à la destruction de neurones dans le noyau du nerf IX et X ce qui a pour conséquence l'apparition d'une dysautonomie carotidienne (avec une mauvaise tolérance aux variations tensionnelles et à la glycémie), pulmonaire, cardiaque et digestive (pour plus de détail, lisez le billet sus-cité).
Le stade 2 correspond à l'atteinte du locus coerulus ce qui a pour conséquences de perturber le cylce veille/sommeil (qui devient anarchique) et de diminuer la sensibilité aux benzodiazépines, aux opiacés et à l'alcool.
Le stade 3 correspond on vient de le voir à l'atteinte motrice.
Le stade 4 correspond à l'atteinte du mesocortex ce qui a pour conséquence de provoquer une perte de contrôle des systèmes de la mémoire, des émotions, des apprentissages et des actions dirigées vers un but (c'est à dire un quelque chose de très proche du syndrome frontal au sens large).
Le stade 5 et 6 à une atteinte corticale, avec selon les régions atteintes, une agnosie, une apraxie, une amnésie, une aphasie, ainsi que toutes les démences corticales possibles et imaginables.
Ce qu'il faut retenir ici, c'est que la maladie de Parkinson est le plus souvent une maladie de surcharge du groupe des synucléinopathies, qui se traduit par des signes moteurs, mais aussi une dysautonomie, une insensibilité à certaines molécules (morphine, benzodiazépine, molécules vasopressives ou cardiotropes d'action centrale), une sur sensibilité à d'autre molécules (les neuroleptiques) et une démence. Les deux mots clés ici sont synucléinopathie et démence parce que….
1.1.2. Parce qu'on va maintenant parler de la démence à corps de Lewy (DCL).
La démence à corps de Lewy se manifeste cliniquement à partir de 60 ans, avec une prévalence de 10/100000 la 6éme décade, 44/100000 dans la 7éme et 30 après. (2)
La DCL une maladie de surcharge du groupe des synucléinopathies (oui, c'est un copié collé de la phrase écrite plus haut) qui se manifeste par des symptômes moteurs identiques à ceux de la maladie de Parkinson (mais insensible ou très peu sensible à la L-Dopa) avec des hallucinations, des fluctuations des capacités cognitives et une démence précoce atteignant de façon marquée la mémoire. De façon si marquée, que certains se demandent si la DCL n'est pas une variante de la maladie… d'Alzheimer.
Ce qu'il faut retenir ici, c'est que la DCL est mélange (un mix pour faire bein) de maladie de Parkinson et de maladie d'Alzheimer, se caractérisant en plus de la clinique, par une insensibilité médicamenteuse supplémentaire (c’est-à-dire une arme thérapeutique en moins) par rapport à la maladie de Parkinson : la L-Dopa est quasi inutile. Les deux mots clés ici sont encore synucléinopathie et démence parce que….
1.1.3. Parce qu'on va maintenant parler de l'atrophie systématisée (MSA).
Je ne sais pas si vous aviez déjà lu ce terme avant car cette entité était également connue sous le nom de maladie de Shy Drager ou d'atrophie olivo ponto cérébelleuse, ou encore de dégénérescence nigro-striée. De toute façon ça n'a aucune importance parce que le terme de MSA a également disparu pour être remplacé par celui de MSA-P pour MSA avec signes parkinsoniens et MSA-C pour MSA avec signes cérébelleux.
Indépendamment du nom, qui n'a donc aucune importance pour le sujet de ce billet, toutes ces formes de MSA se traduisent par un syndrome parkinsonien dopa résistant ou un syndrome cérébelleux associé à des troubles oculo moteurs à types de nystagmus, des troubles du comportement pendant le sommeil (avec un risque de blessures), une apnée du sommeil, une dystonie laryngée et une très très impressionnante dysautonomie. Elle est impressionnante par l'intensité de l'hypotension orthostatique, de l'hypotension post prandiale, de l'hypertension de décubitus, de l'anhydrose, des variations erratiques de la thermorégulation, de la perturbation de la lacrymation, de la salivation et de la dysautonomie de la vessie. Si vous avez bien lu le passage sur les stades de Braak, vous avez ici une variante extrême de l'atteinte décrite dans les stades 1 et 2.
Ce qu'il faut retenir ici, c'est que la MSA est une maladie de surcharge du groupe des synucléinopathies qui se manifeste par un syndrome parkinsonien associé à un syndrome cérébelleux, des troubles oculo moteurs et une dysautonomie majeure, avec une insensibilité à presque tout traitement dont la cible est le système nerveux, sauf les neuroleptiques qui peuvent entrainer un décès rapide. Les deux mots clés ici sont encore synucléinopathie et troubles oculo moteurs parce que….
1.1.4. Parce qu'on va maintenant parler de la paralysie supra nucléaire progressive (PSP)
Qui n'est pas une synucléinopathie mais le plus souvent une tauopathie. Oh le nouveau mot ! Cela désigne un autre groupe de maladie de surcharge, où la protéine tau, s'accumule dans les neurones pour mieux les tuer.
La PSP est une maladie rare (avec une pronostic engagé à moyen terme). Son ancien nom est le syndrome de Steel Richardson Olszewski. Elle se traduisant par des troubles oculomoteurs (paralysie de l'élévation du regard), un syndrome parkinsonien non dopa sensible, une dysarthrie, une dysphagie, parfois une ataxie cérébelleuse et une démence. Ça ressemble comme deux gouttes d'eau à une MSA-P, sauf que c'est une tauopathie, un peu comme….
1.1.5. La dégénérescence cortico basale (DCB).
La DCB est un syndrome associant une syndrome Parkinsonien dopa résistant où la rigidité est au premier plan, des troubles de l'équilibre majeurs, des troubles oculomoteurs (dont des troubles de l'élévation du regard), et une démence associant des troubles mnésiques (comme dans la maladie d'Alzheimer) et des troubles frontaux comme dans la….
1.1.6. La démence fronto temporal (DFT) ou maladie de Pick.
Cette maladie-là vous la connaissez, c'est celle qu'on appelle le plus souvent "démence frontale". Ce que vous savez peut-être moins, c'est que la DFT depuis 2011 a trois formes, la forme comportementale, la forme avec une aphasie non fluente (ou aphasie primaire progressive non fluente) et la forme sémantique (ou aphasie progressive primaire sémantique). C'est également une tauopahtie, et ce qui est très drôle (si si…), c'est que la DCB et la PSP sont considérée comme des entités du spectre DFT (hilarant pour un non neurologue j'en suis certain).
1.1.7. Et la maladie d'Alzheimer me demanderez-vous ?
Et bien elle n'a aucune forme de rapport avec tout ce dont on vient de parler. Ce n'est pas vraiment synucleinopathie, ni vraiment une tauopathie, elle ne se manifeste pas par des signes parkinsoniens, ni cérébelleux, ni dysautonomiques, mais par une trouble mnésique en théorie pur. Sauf que lorsqu'on regarde ce qui se passe dans les neurones, on trouve, oh surprise, une accumulation de protéine tau et de synucleine.
1.2 Que faut-il retenir de tous ces noms exotiques ?
Alors pourquoi vous ai-je infligé ce petit guide nosologique ? Par sadisme ? Oui possible car je suis neurologue, mais pas ici. Pour vous montrer que je sais des tucs compliqués ? Non inutile, car vous savez déjà que je suis neurologue. Pas parce que ça peut être utile en pratique à quelque chose de tous les jours quand même ? Ah ben si !
Ben si parce que si vous vous souvenez encore du titre initial de ce billet, l'idée est de vous donner des infos utiles sur la prise en charge des pathologies neurologique du sujet âgé. Et sauf erreur de ma part, les principales infos utiles que vous avez sont soit celles de mes confrères spécialisés dans la démence qui vous parlent de MMSE et d'anticholinesterasiques [….sort de son bureau en hurlant de rire avant de revenir la arme à l'œil…], soit celles beaucoup plus pragmatiques des gériatres, mais qui (et il n'y a aucun forme d'ironie dans mes propos) sont moins à l'aise quand les signes neuros sont au premier plan.
1.3. Alors voilà comment on peut poser le problème du point de vu neuro.
Tous ces troubles ont comme point commun une perte de neurones dans des régions diverses et variées. Qui dit perte de neurones dit deux choses : perte de la fonction qu'ils sont supposé accomplir (et ça c'est la clinique), et perte d'une cible pour les éventuels traitements que vous auriez pu utiliser (et ça c'est de la thérapeutique).
1.3.1. Pour vous, cela implique plusieurs choses.
Tout d'abord, peu importe l'étiquette, vous devriez dépister devant toute démence ou trouble moteur d'allure parkinsonienne (akinésie, rigidité, tremblement), les autres troubles qui peuvent être associés sans que les patients n'en parlent spontanément : la dysautonomie tensionnelle, la dysautonomie cardiaques, la dysautonomie gastrique (constipation et hypotension post prandiale), la dysautonomie vésicale, les troubles de la déglutition, les troubles du sommeil, les apraxies, les troubles de l'équilibre et les troubles du comportement (médicolégal). Et ce dépistage doit être régulier, au moins tous les six, puisque toutes ces pathologies sont évolutives.
1.3.2. Et si vous dépister vous devez traiter.
Et avant de passer en revue problème par problème vos options thérapeutiques, souvenez-vous de quelques grands principes :
- Évitez à tout prix les molécules à effet central (il y'a presque plus de récepteur)
- Évitez les benzodiazépines (il n'y a presque plus de récepteur
- Évitez les morphiniques (il y'a presque plus de récepteur)
- Évitez tout ce qui est hypotenseur ou bradycardisant (il y'a u ne dysautonomie)
- Évitez tout ce qui peut donner des rétentions urinaires (il y'a u ne dysautonomie)
- Réfléchissez très fort au bénéfice risque des AVK ou autres anticoagulants (il y'a un une énorme d risque de chutes graves)
- Et jamais, mais alors jamais jamais jamais, ne prescrivez de neuroleptiques. Même un peu. Même pour voir. Même si ça marche. C'est un tabou absolu. Seule la CLOZAPINE est envisageable et encore.
Comme je ne suis pas naïf, et que j'ai déjà présenté tout ce que je viens d'écrire sous forme de PowerPoint dans des EPU, c'est en général là (et pas avant), que quelqu'un m’interrompt en me disant : Vous êtes bien gentil mais vous rendez-vous compte, que si on enlevait du VIDAL toutes les classes thérapeutiques que vous citez, celui-ci ne ferait plus que trois pages ?
Alors oui je sais mais c'est un peu faux : d'une part je n'ai rien écrit contre les pommades corticoïdes qui soulagent les piqûres de moustique, et d'autre part, un traitement n'est pas forcément médicamenteux.
Si vous êtes parvenus jusque-là, voyons ce que vous pouvez faire pour chaque anomalie que vous auriez éventuellement dépistée : (on part du principe que je ne vais pas vous ré-infliger le traitement de la maladie de parkinson dont j'ai dû rédiger un certain nombre de version sur ce blog).
Dernière mise en garde avec de passer à la thérapeutique : on est ici dans des situation complexes et comme vous allez le voir, certain médicament ont l'AMM mais ne sont pas conseillés sur ces terrains, d'autre ont une AMM pour des indications proches, d'autres n'ont pas l'AMM mais sont efficaces, certains n'ont non seulement pas l'AMM mais sont explicitement contre indiqués dans leur RCP et sont pourtant le moins mauvais choix… Bref, ce billet est là pour vous donner une maximum d'informations, mais il vous appartient de discuter au cas par cas avec tous les spécialistes concernés quand il s'agit de prescrire.
1.3.2.1. La dysautonomie tensionnelle.
Je ne peux que vous conseiller la lecture de cet article du Lancet neuro (3). Si vous n'y avez pas accès, vous pouvez en voir une version résumée sur le blog ici [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/08/hypotension-orthostatique.html], et si vous n'avez pas le temps, en voici une version très condensée (mais si vous ne lisez que ça, certaines proposition risque de vous surprendre sans les explications) :
1.3.2.1.1. Pour l'hypotension orthostatiques :
1.3.2.1.2. Pour l'hypertension de décubitus nocturne
Pour faire simple, il n'y a pas de traitement d'utilisation simple. Par contre une surveillance cardiologique est nécessaire, surtout si vous envisagez d'utiliser un des médicaments cardiotropes dans les paragraphes ci-dessous.
1.3.2.3. La dysautonomie digestive.
Elle se manifeste essentiellement l'hypotension post prandiale et par une constipation parfois sévère. D'autre part, il existe des signes associés, qui sont la conséquence à la fois de la dysautonomie et de l'atteinte motrice et praxique plus large comme la salivation excessive (drooling), des troubles de la déglutition, des problèmes dentaires, une gastroparésie, un sur-risque d'infection à Helicobacter pylori, et une pullulation microbienne de l'intestin grêle. Vous avez tous les détails dans cet article (6), mais en résumé :
1.3.2.3.1. L'hypotension post prandiale. Pour comprendre relisez le 1.3.2.1.1.
1.3.2.3.2. La constipation.
Il faut se souvenir que cette constipation est motrice (il n'y a pas de trouble de la sécrétion digestive), et que son origine dysautonomique entraîne une perturbation des différents reflexes digestifs, ainsi que des mouvements intestinaux physiologiques. Cela a comme principal implication l'absence, ou la très faible efficacité des laxatifs de lest (de type NORMACOL), des laxatifs osmotiques (de type LACTULOSE, DUPHALAC) et des laxatifs lubrifiants (PARAFFINE type LANSOYL). Il reste donc les laxatifs stimulants (comme le X PREP) qui sont mal voire très mal supporté et délétères au long cours, le PRUCALOPRIDE (RESOLOR), bien toléré mais pas très efficace, la PYRIDOSTGMINE (efficace, moyennement tolérée et hors AMM), et… la L-Dopa. Dans les formes L-Dopa sensibles, la constipation témoigne d'un hypo dosage, et s'améliore en augmentant les posologies (en tenant compte du risque de majoration des dyskinésies).
1.3.2.3.3. L'hyper salivation.
L'hyper salivation n'en est pas une. Le flot de salive est normal, mais les troubles de la déglutition associé provoquent son accumulation dans la bouche puis un phénomène de d'écoulement de bave, particulièrement gênant socialement. Assécher la bouche est donc une très mauvaise idée, car la quantité de salive étant normale, si vous la diminuez, vous aggravez les troubles de la déglutition et les problèmes dentaires. La première des mesures à conseiller et de mâcher du chewing-gum pour favoriser la déglutition. Evidemment, si les troubles de la déglutition sont important, il y a un risque de fausse route et là vous êtes coincés. Il vous reste alors de faire le choix de ce que je viens de vous déconseiller, c’est-à-dire employer de l'atropine sub linguale (hors AMM et risque cardiaque important), du MODAFINIL (en France c'est tellement hors AMM qu'on n'en parle même pas) ou enfin de proposer des injection de toxine botulinique.
1.3.2.3.4. La gastro parésie.
La gastro parésie se soignait avant très bien avec le CISAPRIDE (PREPULSID) qui a été retiré du marché pour le plus grand bien de tous, sauf de ceux qui en avaient réellement besoin. Il est remplacé, mais avec une efficacité bien moindre dans cette indication par le PRUCALOPRIDE (RESOLOR). Accessoirement, la gastroparésie n'est pas son AMM exacte puisqu'elle se limite à la constipation, mais les deux étant souvent liées, vous n'aurez pas de problèmes.
1.3.2.3.5. Le sur-risque d'infection à Helicobacter Pylori.
Le sur-risque d'infection à Helicobacter Pylori n'est pas le problème que vous croyez. Certes cela favorise les risques d'ulcère, mais surtout, cela diminue l'efficacité de la L-Dopa dans toutes les maladies où il existe encore une certaine dops sensibilité. Il faut donc l'éradiquer avec un protocole plus long que celui utilisé habituellement, c’est-à-dire :
Triple dose d'IPP plus AMOXICILLINE 1 g/j ou METRONIDAZOLE 500mg/j associé à de la CLARITRHOMYCINE 500 mg/j. Le tout pendant 14 jours au lieu de 7. Là encore, n'oubliez pas que contrairement à l'AMOXICILLINE, le METRONIDAZOLE peut aggraver les troubles neurologiques (voir sa RCP). Concernant la CLARITHROMYCINE rappelez-vous qu'elle interagit avec les anticoagulants oraux, le DABIGATRAN, la CARBAMAZEPINE, la SOLIFENACINE (voir paragraphe sur la dysautonomie vésicale) et les hypolipémiants.
1.3.2.3.6. La dysautonomie vésicale.
C'est un problème complexe en neuro urologie. Il n'y pas de consensus chez les neuro-urologues, et il n'est pas certain que la prise en charge des troubles soit la même selon les formes cliniques. Pour les curieux vous avez cet article (4) et celui-ci (5). Ce qui est cependant admis par tous, c'est qu'il y a début de la maladie une hyperactivité du detrusor qui peut répondre à un traitement par des anticholinergiques avec une activité anti muscarinique. Vous avez en théorie le choix entre l'OXYBUTINE (DITROPAN) 5 mg 1 à 2/j, le TROSPIUM (CERIS) 20mg 2/j, la SOLIFENACINE (VESICARE) 5 à 10mg/j. Si vous êtres frontaliers, certains patients peuvent aussi vous parler de la POPIVERINE (non dispo en France mais disponible en Belgique sous le nom de MICTONORM ou DTRUNOMR en Grand Bretagne). Cependant l'OXYBUINE, le TROSPIUM et la POPIVERINE peuvent provoquer des troubles de la motilité intestinal ou des troubles cardiaques chez les patients avec une dysautonomie, et la SOLIFENACINE n'a pas, et c'est explicitement écrit dans la RCP "été évaluée dans les hyperactivité du détrusor d'origine neurogène). Toujours concernant la SILIFENACINE, celle-ci interagit avec la CLARITHROMYCINE (voir ci-dessous). En pratique ils sont donc à manier avec précaution chez patients cumulant maladie neurologique et âge élevé.
1.3.2.3.7. Les troubles de la déglutition.
Ils sont présents chez environ 35% de ces patients. C'est un problème là encore complexe en raison du risque aigu de fausses routes et donc de pneumopathies, du risque chronique de dénutrition et surtout, on l'oublie souvent, parce qu'il témoigne d'une atteinte sévère des noyaux du tronc pouvant provoquer des dystonies pharyngées et laryngées mortelle (c'est une des premières causes de mortalité dans la PSP). Aussi brutale que cela puisse vous paraitre, et en l'absence de toute solution de long terme médicamenteuse ou orthophonique, le choix d'utilisation d'une gastrostomie doit être évoqué de façon précoce avec le patient.
1.3.2.3.8. Les troubles du sommeil.
Comme tout bon film d'espionnage avec un héros britannique, c'est le moment où je vous insère un nouveau lien publicitaire vers un autre article de ce blog [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2014/05/il-ne-dort-pas-le-sommeil-des-dements.html]. Pour les très pressés, en résumé et en copié/collé du billet spécifique : vous ne pouvez pas provoquer du sommeil chez ces patients, le locus coerulus étant détruit. Vous pouvez artificiellement faire en sorte qu'ils ne soient pas conscients, mais ce n'est pas du sommeil. Les patient dément de type Alzheimer ne peuvent initier le sommeil et restent dans un entre deux qui fait que leur environnement devient une source d'hallucinations et d'angoisse quand la luminosité baisse. Commencez par ne pas les mettre dans un environnement dont la lumière baisse. Ce n'est pas en laissant la lumière allumée dans leur chambre tant qu'ils ne dorment pas que vous allez accélérer le réchauffement climatique. Ne touchez pas à l'interrupteur, et laissez une source de stimulation environnementale active (laissez la télé allumée sur la vie des pétoncles dans le nord du Groenland). Si le sommeil s'enclenche, ils se projetteront dans la mer avec les pétoncles, ce qui est relativement peu angoissant, donc ils ne secréteront pas d'adrénaline, ne réenclencherons pas le frontal et le sommeil pourra peut-être démarrer. Pour les patients Parkinsoniens qui ne peuvent maintenir le sommeil. Épuisez-les ! Faites-leur faire du sport, surtout l'après-midi à la place de la sieste ! Vous éviterez le faux endormissement de l'après-midi et, en augmentant la fatigue physique, vous augmenterez la durée des premières heures de sommeil.
Ce billet se voulant pragmatique, et pour ne pas vous donner l'impression que je me désintéresse de la vie réelle où tous les bons conseils ci-dessus sont parfois impossible à mettre en pratique, vous pouvez, en cas de nécessité absolue (par exemple risque suicidaire chez un patient qui refuse de na pas pouvoir fermer les yeux), utiliser la CLOZAPINE. Elle n'a pas l'AMM sommeil, mais troubles psychotiques chez le sujet Parkinsonien. Par extension la manque de sommeil pouvant provoquer de l'angoisse, des hallucinations et des troubles délirant, vous pouvez donc l'utiliser pour faire dormir. Attention, les modalités de prescription de la CLOZAPINE sont particulières du fait du risque d’agranulocytose.
Et si vous vous demandez s'il est logique en terme de bénéfice risque de proposer d'emblée de la CLOZAPINE sans avoir essayé les benzodiazépines et les hypnotiques, rappelez-vous que les récepteurs de ces molécules étant en grande partie détruits, les doses nécessaires pour avoir un résultat efficace, les effets rebonds, les hallucination et les troubles du comportement induits, sont à mettre en balance avec le risque d'agranulocytose par ailleurs parfaitement (et obligatoirement) dépistable de la CLOZAPINE.
1.3.2.3.9. Les apraxies et les troubles de l'équilibre.
C'est le deuxième passage de pub pour un autre billet de ce blog. Et là pour le coup je ne peux même pas le résumer, il vous faudra le lire si ça vous intéresse (et non, c'est n'est pas une façon hypocrite d'augmenter le trafic). [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/01/syndrome-parkinsonien-en-medecine.html]
En complément, n'oubliez pas chez les personnes isolées à domicile, que les troubles praxiques peuvent remettre en cause l'utilisation de certains dispositifs de téléalarme : ceux sans détecteurs de chutes sont les plus dangereux car faussement rassurants.
1.3.2.3.10. Les troubles du comportement (médicolégal).
Et là on a…. Le troisième passage de pub [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2014/01/protection-juridique-curatelle-tutelle.html]. Oui parce que figurez-vous que c'est à vous de déclencher le mécanisme de protection juridique chez ces patients dont la pathologie entraîne un trouble du jugement qui peut leur faire faire des actes qui leur sont nuisibles comme vendre de façon inopinée et pour 12 euros et 47 centimes la magnifique maison de famille. Soyez vigilent avec ça, ce n'est pas du médical pur, mais personne ne peut en parler aussi tôt dans l'évolution de l maladie que vous.
1.4 C'est fini pour ce premier sujet de concentré de neuro gériatrie, vous avez gagné un diplôme virtuel de coriacité et de persévérance si vous êtes arrivés jusqu'ici : bravo !
pour plus de neurogériatrie, un autre chapitre ici http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/08/neuro-geriatrie-ii-accidents.html
Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Parkinson et Pathologies du mouvement
et dans la collection
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding)
Biblio.
Les articles que je vous conseille vraiment de lire si vous le pouvez sont signalés par [*]
(1) Mov Disord. 2014 Nov;29(13):1583-90. doi: 10.1002/mds.25945. Epub 2014 Jun 28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24976103
(2) JAMA Neurol. 2013 Nov;70(11):1396-402. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3579. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24042491
(3) Lancet Neurol 2016; 15: 954–66
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30079-5
(4) Int Urol Nephrol. 2012 Apr;44(2):415-24. doi: 10.1007/s11255-011-9969-y. Epub 2011 May 7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21553114
(5) Lancet Neurol 2015; 14: 720–32 - [*]
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00070-8
(6) Lancet Neurol 2015; 14: 625–39- [*]
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00007-1
1.1.7. Et la maladie d'Alzheimer me demanderez-vous ?
Et bien elle n'a aucune forme de rapport avec tout ce dont on vient de parler. Ce n'est pas vraiment synucleinopathie, ni vraiment une tauopathie, elle ne se manifeste pas par des signes parkinsoniens, ni cérébelleux, ni dysautonomiques, mais par une trouble mnésique en théorie pur. Sauf que lorsqu'on regarde ce qui se passe dans les neurones, on trouve, oh surprise, une accumulation de protéine tau et de synucleine.
1.2 Que faut-il retenir de tous ces noms exotiques ?
Alors pourquoi vous ai-je infligé ce petit guide nosologique ? Par sadisme ? Oui possible car je suis neurologue, mais pas ici. Pour vous montrer que je sais des tucs compliqués ? Non inutile, car vous savez déjà que je suis neurologue. Pas parce que ça peut être utile en pratique à quelque chose de tous les jours quand même ? Ah ben si !
Ben si parce que si vous vous souvenez encore du titre initial de ce billet, l'idée est de vous donner des infos utiles sur la prise en charge des pathologies neurologique du sujet âgé. Et sauf erreur de ma part, les principales infos utiles que vous avez sont soit celles de mes confrères spécialisés dans la démence qui vous parlent de MMSE et d'anticholinesterasiques [….sort de son bureau en hurlant de rire avant de revenir la arme à l'œil…], soit celles beaucoup plus pragmatiques des gériatres, mais qui (et il n'y a aucun forme d'ironie dans mes propos) sont moins à l'aise quand les signes neuros sont au premier plan.
1.3. Alors voilà comment on peut poser le problème du point de vu neuro.
Tous ces troubles ont comme point commun une perte de neurones dans des régions diverses et variées. Qui dit perte de neurones dit deux choses : perte de la fonction qu'ils sont supposé accomplir (et ça c'est la clinique), et perte d'une cible pour les éventuels traitements que vous auriez pu utiliser (et ça c'est de la thérapeutique).
1.3.1. Pour vous, cela implique plusieurs choses.
Tout d'abord, peu importe l'étiquette, vous devriez dépister devant toute démence ou trouble moteur d'allure parkinsonienne (akinésie, rigidité, tremblement), les autres troubles qui peuvent être associés sans que les patients n'en parlent spontanément : la dysautonomie tensionnelle, la dysautonomie cardiaques, la dysautonomie gastrique (constipation et hypotension post prandiale), la dysautonomie vésicale, les troubles de la déglutition, les troubles du sommeil, les apraxies, les troubles de l'équilibre et les troubles du comportement (médicolégal). Et ce dépistage doit être régulier, au moins tous les six, puisque toutes ces pathologies sont évolutives.
1.3.2. Et si vous dépister vous devez traiter.
Et avant de passer en revue problème par problème vos options thérapeutiques, souvenez-vous de quelques grands principes :
- Évitez à tout prix les molécules à effet central (il y'a presque plus de récepteur)
- Évitez les benzodiazépines (il n'y a presque plus de récepteur
- Évitez les morphiniques (il y'a presque plus de récepteur)
- Évitez tout ce qui est hypotenseur ou bradycardisant (il y'a u ne dysautonomie)
- Évitez tout ce qui peut donner des rétentions urinaires (il y'a u ne dysautonomie)
- Réfléchissez très fort au bénéfice risque des AVK ou autres anticoagulants (il y'a un une énorme d risque de chutes graves)
- Et jamais, mais alors jamais jamais jamais, ne prescrivez de neuroleptiques. Même un peu. Même pour voir. Même si ça marche. C'est un tabou absolu. Seule la CLOZAPINE est envisageable et encore.
Comme je ne suis pas naïf, et que j'ai déjà présenté tout ce que je viens d'écrire sous forme de PowerPoint dans des EPU, c'est en général là (et pas avant), que quelqu'un m’interrompt en me disant : Vous êtes bien gentil mais vous rendez-vous compte, que si on enlevait du VIDAL toutes les classes thérapeutiques que vous citez, celui-ci ne ferait plus que trois pages ?
Alors oui je sais mais c'est un peu faux : d'une part je n'ai rien écrit contre les pommades corticoïdes qui soulagent les piqûres de moustique, et d'autre part, un traitement n'est pas forcément médicamenteux.
Si vous êtes parvenus jusque-là, voyons ce que vous pouvez faire pour chaque anomalie que vous auriez éventuellement dépistée : (on part du principe que je ne vais pas vous ré-infliger le traitement de la maladie de parkinson dont j'ai dû rédiger un certain nombre de version sur ce blog).
Dernière mise en garde avec de passer à la thérapeutique : on est ici dans des situation complexes et comme vous allez le voir, certain médicament ont l'AMM mais ne sont pas conseillés sur ces terrains, d'autre ont une AMM pour des indications proches, d'autres n'ont pas l'AMM mais sont efficaces, certains n'ont non seulement pas l'AMM mais sont explicitement contre indiqués dans leur RCP et sont pourtant le moins mauvais choix… Bref, ce billet est là pour vous donner une maximum d'informations, mais il vous appartient de discuter au cas par cas avec tous les spécialistes concernés quand il s'agit de prescrire.
1.3.2.1. La dysautonomie tensionnelle.
Je ne peux que vous conseiller la lecture de cet article du Lancet neuro (3). Si vous n'y avez pas accès, vous pouvez en voir une version résumée sur le blog ici [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/08/hypotension-orthostatique.html], et si vous n'avez pas le temps, en voici une version très condensée (mais si vous ne lisez que ça, certaines proposition risque de vous surprendre sans les explications) :
1.3.2.1.1. Pour l'hypotension orthostatiques :
- Remplacez la FLUDROCORTISONE (totalement hors AMM dans cette indication) par de la MIDODRINE (qui elle a l'AMM) à forte dose (6 à 8 comprimés de 2,5 par jour)
- Proposez de l'ACARBOSE (Hors AMM) en cas d'hypotension post prandiale
- Proposez de faible de PYRIDOSTGMINE (hors AMM ans cette indication et contre indiquée explicitement dans la maladie de Parkinson, mais a son AMM dans l'atonie intestinale, autre manifestation de dysautonomie. Indication à discuter avec un neurologue)
- Augmentez les apports en eau et sel
- Contre indiquez l'alcool, les bains et les douches chaudes
- Incitez les patients à surélever la tête du lit de 15 à 25 cm
- Incitez aux exercices des membres inferieurs
1.3.2.1.2. Pour l'hypertension de décubitus nocturne
- Si le patient nécessite par ailleurs un traitement antihypertenseur, évitez les alphas bloquants et les diurétiques
- Si besoin privilégiez le LOSARTAN et le NEBIVOLOL
- En cas de forme sévère discuter avec un cardiologie l'emploi de MINOXIDIL (LONOTEN), et de SIDENAFIL (REVATIO)
- Si le patient présente un tableau spécifique de MSA, la CLONIDINE est un peu plus efficace que les autres.
- Incitez vos patients à s'alimenter avec de se coucher (pour favoriser une hypotension post prandial)
- Contre indiquez le repos allongé pendant la journée
Pour faire simple, il n'y a pas de traitement d'utilisation simple. Par contre une surveillance cardiologique est nécessaire, surtout si vous envisagez d'utiliser un des médicaments cardiotropes dans les paragraphes ci-dessous.
1.3.2.3. La dysautonomie digestive.
Elle se manifeste essentiellement l'hypotension post prandiale et par une constipation parfois sévère. D'autre part, il existe des signes associés, qui sont la conséquence à la fois de la dysautonomie et de l'atteinte motrice et praxique plus large comme la salivation excessive (drooling), des troubles de la déglutition, des problèmes dentaires, une gastroparésie, un sur-risque d'infection à Helicobacter pylori, et une pullulation microbienne de l'intestin grêle. Vous avez tous les détails dans cet article (6), mais en résumé :
1.3.2.3.1. L'hypotension post prandiale. Pour comprendre relisez le 1.3.2.1.1.
1.3.2.3.2. La constipation.
Il faut se souvenir que cette constipation est motrice (il n'y a pas de trouble de la sécrétion digestive), et que son origine dysautonomique entraîne une perturbation des différents reflexes digestifs, ainsi que des mouvements intestinaux physiologiques. Cela a comme principal implication l'absence, ou la très faible efficacité des laxatifs de lest (de type NORMACOL), des laxatifs osmotiques (de type LACTULOSE, DUPHALAC) et des laxatifs lubrifiants (PARAFFINE type LANSOYL). Il reste donc les laxatifs stimulants (comme le X PREP) qui sont mal voire très mal supporté et délétères au long cours, le PRUCALOPRIDE (RESOLOR), bien toléré mais pas très efficace, la PYRIDOSTGMINE (efficace, moyennement tolérée et hors AMM), et… la L-Dopa. Dans les formes L-Dopa sensibles, la constipation témoigne d'un hypo dosage, et s'améliore en augmentant les posologies (en tenant compte du risque de majoration des dyskinésies).
1.3.2.3.3. L'hyper salivation.
L'hyper salivation n'en est pas une. Le flot de salive est normal, mais les troubles de la déglutition associé provoquent son accumulation dans la bouche puis un phénomène de d'écoulement de bave, particulièrement gênant socialement. Assécher la bouche est donc une très mauvaise idée, car la quantité de salive étant normale, si vous la diminuez, vous aggravez les troubles de la déglutition et les problèmes dentaires. La première des mesures à conseiller et de mâcher du chewing-gum pour favoriser la déglutition. Evidemment, si les troubles de la déglutition sont important, il y a un risque de fausse route et là vous êtes coincés. Il vous reste alors de faire le choix de ce que je viens de vous déconseiller, c’est-à-dire employer de l'atropine sub linguale (hors AMM et risque cardiaque important), du MODAFINIL (en France c'est tellement hors AMM qu'on n'en parle même pas) ou enfin de proposer des injection de toxine botulinique.
1.3.2.3.4. La gastro parésie.
La gastro parésie se soignait avant très bien avec le CISAPRIDE (PREPULSID) qui a été retiré du marché pour le plus grand bien de tous, sauf de ceux qui en avaient réellement besoin. Il est remplacé, mais avec une efficacité bien moindre dans cette indication par le PRUCALOPRIDE (RESOLOR). Accessoirement, la gastroparésie n'est pas son AMM exacte puisqu'elle se limite à la constipation, mais les deux étant souvent liées, vous n'aurez pas de problèmes.
1.3.2.3.5. Le sur-risque d'infection à Helicobacter Pylori.
Le sur-risque d'infection à Helicobacter Pylori n'est pas le problème que vous croyez. Certes cela favorise les risques d'ulcère, mais surtout, cela diminue l'efficacité de la L-Dopa dans toutes les maladies où il existe encore une certaine dops sensibilité. Il faut donc l'éradiquer avec un protocole plus long que celui utilisé habituellement, c’est-à-dire :
Triple dose d'IPP plus AMOXICILLINE 1 g/j ou METRONIDAZOLE 500mg/j associé à de la CLARITRHOMYCINE 500 mg/j. Le tout pendant 14 jours au lieu de 7. Là encore, n'oubliez pas que contrairement à l'AMOXICILLINE, le METRONIDAZOLE peut aggraver les troubles neurologiques (voir sa RCP). Concernant la CLARITHROMYCINE rappelez-vous qu'elle interagit avec les anticoagulants oraux, le DABIGATRAN, la CARBAMAZEPINE, la SOLIFENACINE (voir paragraphe sur la dysautonomie vésicale) et les hypolipémiants.
1.3.2.3.6. La dysautonomie vésicale.
C'est un problème complexe en neuro urologie. Il n'y pas de consensus chez les neuro-urologues, et il n'est pas certain que la prise en charge des troubles soit la même selon les formes cliniques. Pour les curieux vous avez cet article (4) et celui-ci (5). Ce qui est cependant admis par tous, c'est qu'il y a début de la maladie une hyperactivité du detrusor qui peut répondre à un traitement par des anticholinergiques avec une activité anti muscarinique. Vous avez en théorie le choix entre l'OXYBUTINE (DITROPAN) 5 mg 1 à 2/j, le TROSPIUM (CERIS) 20mg 2/j, la SOLIFENACINE (VESICARE) 5 à 10mg/j. Si vous êtres frontaliers, certains patients peuvent aussi vous parler de la POPIVERINE (non dispo en France mais disponible en Belgique sous le nom de MICTONORM ou DTRUNOMR en Grand Bretagne). Cependant l'OXYBUINE, le TROSPIUM et la POPIVERINE peuvent provoquer des troubles de la motilité intestinal ou des troubles cardiaques chez les patients avec une dysautonomie, et la SOLIFENACINE n'a pas, et c'est explicitement écrit dans la RCP "été évaluée dans les hyperactivité du détrusor d'origine neurogène). Toujours concernant la SILIFENACINE, celle-ci interagit avec la CLARITHROMYCINE (voir ci-dessous). En pratique ils sont donc à manier avec précaution chez patients cumulant maladie neurologique et âge élevé.
1.3.2.3.7. Les troubles de la déglutition.
Ils sont présents chez environ 35% de ces patients. C'est un problème là encore complexe en raison du risque aigu de fausses routes et donc de pneumopathies, du risque chronique de dénutrition et surtout, on l'oublie souvent, parce qu'il témoigne d'une atteinte sévère des noyaux du tronc pouvant provoquer des dystonies pharyngées et laryngées mortelle (c'est une des premières causes de mortalité dans la PSP). Aussi brutale que cela puisse vous paraitre, et en l'absence de toute solution de long terme médicamenteuse ou orthophonique, le choix d'utilisation d'une gastrostomie doit être évoqué de façon précoce avec le patient.
1.3.2.3.8. Les troubles du sommeil.
Comme tout bon film d'espionnage avec un héros britannique, c'est le moment où je vous insère un nouveau lien publicitaire vers un autre article de ce blog [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2014/05/il-ne-dort-pas-le-sommeil-des-dements.html]. Pour les très pressés, en résumé et en copié/collé du billet spécifique : vous ne pouvez pas provoquer du sommeil chez ces patients, le locus coerulus étant détruit. Vous pouvez artificiellement faire en sorte qu'ils ne soient pas conscients, mais ce n'est pas du sommeil. Les patient dément de type Alzheimer ne peuvent initier le sommeil et restent dans un entre deux qui fait que leur environnement devient une source d'hallucinations et d'angoisse quand la luminosité baisse. Commencez par ne pas les mettre dans un environnement dont la lumière baisse. Ce n'est pas en laissant la lumière allumée dans leur chambre tant qu'ils ne dorment pas que vous allez accélérer le réchauffement climatique. Ne touchez pas à l'interrupteur, et laissez une source de stimulation environnementale active (laissez la télé allumée sur la vie des pétoncles dans le nord du Groenland). Si le sommeil s'enclenche, ils se projetteront dans la mer avec les pétoncles, ce qui est relativement peu angoissant, donc ils ne secréteront pas d'adrénaline, ne réenclencherons pas le frontal et le sommeil pourra peut-être démarrer. Pour les patients Parkinsoniens qui ne peuvent maintenir le sommeil. Épuisez-les ! Faites-leur faire du sport, surtout l'après-midi à la place de la sieste ! Vous éviterez le faux endormissement de l'après-midi et, en augmentant la fatigue physique, vous augmenterez la durée des premières heures de sommeil.
Ce billet se voulant pragmatique, et pour ne pas vous donner l'impression que je me désintéresse de la vie réelle où tous les bons conseils ci-dessus sont parfois impossible à mettre en pratique, vous pouvez, en cas de nécessité absolue (par exemple risque suicidaire chez un patient qui refuse de na pas pouvoir fermer les yeux), utiliser la CLOZAPINE. Elle n'a pas l'AMM sommeil, mais troubles psychotiques chez le sujet Parkinsonien. Par extension la manque de sommeil pouvant provoquer de l'angoisse, des hallucinations et des troubles délirant, vous pouvez donc l'utiliser pour faire dormir. Attention, les modalités de prescription de la CLOZAPINE sont particulières du fait du risque d’agranulocytose.
Et si vous vous demandez s'il est logique en terme de bénéfice risque de proposer d'emblée de la CLOZAPINE sans avoir essayé les benzodiazépines et les hypnotiques, rappelez-vous que les récepteurs de ces molécules étant en grande partie détruits, les doses nécessaires pour avoir un résultat efficace, les effets rebonds, les hallucination et les troubles du comportement induits, sont à mettre en balance avec le risque d'agranulocytose par ailleurs parfaitement (et obligatoirement) dépistable de la CLOZAPINE.
1.3.2.3.9. Les apraxies et les troubles de l'équilibre.
C'est le deuxième passage de pub pour un autre billet de ce blog. Et là pour le coup je ne peux même pas le résumer, il vous faudra le lire si ça vous intéresse (et non, c'est n'est pas une façon hypocrite d'augmenter le trafic). [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/01/syndrome-parkinsonien-en-medecine.html]
En complément, n'oubliez pas chez les personnes isolées à domicile, que les troubles praxiques peuvent remettre en cause l'utilisation de certains dispositifs de téléalarme : ceux sans détecteurs de chutes sont les plus dangereux car faussement rassurants.
1.3.2.3.10. Les troubles du comportement (médicolégal).
Et là on a…. Le troisième passage de pub [http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2014/01/protection-juridique-curatelle-tutelle.html]. Oui parce que figurez-vous que c'est à vous de déclencher le mécanisme de protection juridique chez ces patients dont la pathologie entraîne un trouble du jugement qui peut leur faire faire des actes qui leur sont nuisibles comme vendre de façon inopinée et pour 12 euros et 47 centimes la magnifique maison de famille. Soyez vigilent avec ça, ce n'est pas du médical pur, mais personne ne peut en parler aussi tôt dans l'évolution de l maladie que vous.
1.4 C'est fini pour ce premier sujet de concentré de neuro gériatrie, vous avez gagné un diplôme virtuel de coriacité et de persévérance si vous êtes arrivés jusqu'ici : bravo !
pour plus de neurogériatrie, un autre chapitre ici http://etunpeudeneurologie.blogspot.fr/2016/08/neuro-geriatrie-ii-accidents.html
Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Parkinson et Pathologies du mouvement
et dans la collection
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding)
Biblio.
Les articles que je vous conseille vraiment de lire si vous le pouvez sont signalés par [*]
(1) Mov Disord. 2014 Nov;29(13):1583-90. doi: 10.1002/mds.25945. Epub 2014 Jun 28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24976103
(2) JAMA Neurol. 2013 Nov;70(11):1396-402. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3579. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24042491
(3) Lancet Neurol 2016; 15: 954–66
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30079-5
(4) Int Urol Nephrol. 2012 Apr;44(2):415-24. doi: 10.1007/s11255-011-9969-y. Epub 2011 May 7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21553114
(5) Lancet Neurol 2015; 14: 720–32 - [*]
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00070-8
(6) Lancet Neurol 2015; 14: 625–39- [*]
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00007-1