Du coup, je crois que le moins mauvais choix consiste à vous donner quelques éléments simples de façon séparée, puis de vous montrer comment ils s’articulent entre eux, et pourquoi c’est si important. Certains de ces éléments sont déjà sur le blog, mais je vais les reprendre pour plus de simplicité. Dernier point, si j’ai déjà tenté d’écrire la synthèse qui suit, avec un succès mitigé, l’an dernier, c’est la publication d’un article intitulé : The prion model for progression and diversity of neurodegenerative diseases” - Lancet Neurology - 2017 ; 16 : 323 - 32, qui m’a donné envie de retenter ma chance.
Si vous n’avez rien d’autre à faire, attaquons tout de suite avec des éléments que l’on pourrait croire épars.
Élément épars numéro un : les pans de la neurologie.
Comme toutes les spécialités médicales, la neurologie se subdivise en sur spécialités plus ou moins complexes et confidentielles. Les plus connues sont l'épileptologie, le neurovasculaire, les pathologies inflammatoires ou les démences. Comme dans toutes les spécialités, ces sur spécialités ont tendance à devenir mutuellement incompatibles. Vous ne trouverez presque plus de neurologue expert en épilepsie et neurovasculaire, ou en oncologie et nerfs périphériques. Comme dans toutes les spécialités, chaque sur spécialité est convaincue de faire la vraie neurologie. Les épileptologues et les spécialistes des mouvements anormaux ont souvent tendance à considérer qu’eux seuls s’occupent de dysfonctionnements intrinsèques du système nerveux, alors que les neurovasculaires ne seraient que des cardiologues de la tête, et les spécialistes de la SEP, une variété particulière d’internistes. Tout ça n’a rien d'original. Ce qui est important ici, c’est la vision de leur champs respectifs qu’on les neurologues spécialisés dans les démences et ceux spécialisés dans les mouvements anormaux.
Pour les spécialistes des démences, la maladie sur laquelle s’est construite leur sur spécialité est la maladie d'Alzheimer. Ils n’en ont jamais compris la cause, mais uniquement les conséquences. Pour ce qui est de la cause, ce qui semble s’en approcher le plus, est le constat de l'accumulation extracellulaire anormale de plaques de protéines A beta (le nom n’a pas d’importance). Selon les écoles, ces plaques sont LA cause, et doivent être combattues. C’est cette école qui fait la promotion des imagerie de plaque en médecine nucléaire, et des vaccins ou anticorps monoclonaux en thérapeutique. Cette école, pour simplifier énormément au risque de déformer leurs propos, estime que la maladie d’Alzheimer est une maladie qui correspond à un vieillissement pathologique.
Une autre école estime que ces plaques ne sont que la manifestation d’un autre phénomène, pour l'instant inconnu. Ce phénomène pourrait être l'accumulation intracellulaire d’une autre protéine que l’on nomme protéine Tau (là pour le coup le nom est important). Cette école estime que la maladie d’Alzheimer n’est pas une variante pathologique du vieillissement naturel, mais un phénomène indépendant qui nécessite d'être mieux compris.
En tout cas, ces deux écoles abordent le reste de leur surspécialité de la même façon : à partir de ce modèle que représente la maladie d’Alzheimer, elles ont créé de toute pièce une classification des démences (c’est là qu’en bon français on parle de nosologie). Ce travail a permis de différencier avec une certaines précisions des tableaux cliniques totalement distincts comme les démence frontale, les démences sémantiques, etc…
Le point important à retenir ici, c’est que du point de vue d’un spécialistes des démences il existe plusieurs maladies distinctes, aux caractéristiques assez bien établies, dont le mécanisme n’est pas élucidé. L’autre point moins important, c’est qu’il existe entre eux un débat sur le mécanisme physiopathologique qui sous-tend ces démences.
Après les spécialistes des démences, voyons les spécialistes des mouvements anormaux. Dans la hiérarchie informelle de la neurologie, ils font partie d’une des branches les plus nobles. Si tous les neurologues sont les héritiers de Charcot et Babinski (que seuls eux connaissent), les spécialistes du mouvement sont les héritiers de James Parkinson que le monde entier connaît. Comme pour les précédents, la maladie sur laquelle s’est construite leur spécialité est la maladie de Parkinson. Eux non plus n’en ont jamais compris la cause mais uniquement la conséquence. Pour ce qui est de la cause, ce qui semble s’en approcher le plus, est le constat de l’accumulation intracellulaire anormale d’une protéine que l’on nomme alpha synucléine (le mot est important). En pathologie du mouvement, il n’y a pas plusieurs écoles sur ce sujet. Tout le monde est d’accord pour dire que c’est cette accumulation qui est responsable de la maladie, sans pour autant avoir d’idée sur la cause responsable de cette accumulation. Les pathologies du mouvement ont elle aussi été classée finement au cours des siècles (Parkinson a publié son texte en 1817, ça fait donc deux cents ans de classification). Mais cette classification est très différente de celle des spécialistes des démences : la classification des pathologies du mouvement est élastique et permet des tableaux intermédiaires.
Le point important à retenir ici, c’est que du point de vue d’un spécialiste des mouvements anormaux, il existe plusieurs maladies dont les caractéristiques peuvent se recouper, dont le mécanisme n’est pas élucidé.
Élément épars numéro deux : les maladies à prions.
Dans les années trente, les britanniques sont confrontés à un nombre élevé de cas d’une maladie qui affecte les moutons : la Scrapie (ou tremblante du mouton en français). Pour ce qu’ils en comprennent, c’est une maladie infectieuse, transmissible, à incubation longue sans… agent infectieux. rien. pas un poil de virus ou de bactérie. En 1982 Prusiner, découvre que l’agent “infectieux” est une protéine normale par sa composition mais anormale par sa conformation spatiale. Il la nomme prion et abrège son nom en PrP(sc) pour protéine prion de la scrapie.
Ce qui est révolutionnaire à l'époque, ce n’est pas la découverte de la cause de la maladie des moutons (très honnêtement, Prusiner et les médecins en général s'en tapent) mais la découverte de quelque chose de théoriquement impossible jusque-là : il existe une maladie infectieuse, transmissible, avec un vecteur qui… n’est pas vivant. Ni même anormal. Il n’est pas vivant donc il ne peut se multiplier, mais reste infectieux avec une forme de contamination unique : ce qui le rend pathogène c’est sa forme. Pour le dire autrement, un tas d’acides aminés, assemblés entre eux pour constituer une protéine normale, peuvent devenir pathogènes et se comporter comme des agents infectieux vivant, juste en modifiant leur structure tridimensionnelle. Cette découverte en elle-même a donné lui à des débat quasi philosophiques sur le vivant et le non vivant et sur qu’est la norme. Mais ça c’est une autre histoire.
En pratique on va juste retenir que chez le mouton, il existe une forme cellulaire naturelle et tri dimensionnellement normale de protéine prion, la PrP(c) et une forme normale mais tri dimensionnellement anormale de protéine prion, la PrP(sc). On va également retenir que l'inoculation de protéine (sc) chez un mouton normal, modifie la forme de ses protéine(c), pour les transformer en cascade en protéine (sc), mimant ainsi une propagation de type viral.
Là où ça se complique un peu, à la grande détresse de Prusiner, c’est que d’autres animaux, dont les humains, ont des maladies qui ressemblent à la tremblante du mouton. Chez la vache c'est la maladie de la vache folle, chez l’humain c’est la maladie de Creutzfeldt-Jakob, celle de Gerstmann-Straussler-Scheinker (oui je sais faut aimer l'allemand), ou encore le Kuru. Et là c’est un peu n’importe quoi, parce qu'en cherchant bien, ces maladies sont également liées à des modifications de forme de protéine prion, mais, ce qui est surprenant, c’est qu’il semble exister une barrière des espèces. La protéine (sc) ne peut pas rendre malade un humain, mais peut rendre malade une vache. Mais cette barrière n’est pas absolue parce qu’une vache infectée peut rendre malade un humain.
Là où ça se complique un peu, à la grande détresse de Prusiner, c’est que d’autres animaux, dont les humains, ont des maladies qui ressemblent à la tremblante du mouton. Chez la vache c'est la maladie de la vache folle, chez l’humain c’est la maladie de Creutzfeldt-Jakob, celle de Gerstmann-Straussler-Scheinker (oui je sais faut aimer l'allemand), ou encore le Kuru. Et là c’est un peu n’importe quoi, parce qu'en cherchant bien, ces maladies sont également liées à des modifications de forme de protéine prion, mais, ce qui est surprenant, c’est qu’il semble exister une barrière des espèces. La protéine (sc) ne peut pas rendre malade un humain, mais peut rendre malade une vache. Mais cette barrière n’est pas absolue parce qu’une vache infectée peut rendre malade un humain.
Bref, ce qui est important à comprendre ici, c’est que cette protéine prion, bien que inerte, se comporte comme un agent infectieux vivant, qui en plus aurait plusieurs souches, chacune avec un pouvoir pathogène différent.
Éléments épars numéro trois : les traitements en neurologie.
La neurologie est réputée pour sa complexité un peu obscure (très bien résumée par @JhonO2Snow sur twitter à propos d’une discussion un poil surréaliste sur un escalier mal placé : c’est bien un escalier de neurologue, il est là, sûrement pour une bonne raison. Tu respectes mais tu sais pas bien pourquoi). La neurologie est également réputée pour une absence quasi absolue de traitements curatifs. Bref, un neurologue fait des diagnostics qu’il est seul à comprendre, tout ça pour souhaiter bonne chance au patient. C’est évidemment faux (bien souvent on ne souhaite pas bonne chance au patient)...mais pas tant que ça.
Cette absence de thérapeutique tient à la structure même des organes nerveux. Leur fonctionnement dépend à la fois de la nature de leurs cellules (comme le foie) et de leur structure anatomique (comme les os). Tout ça avec des centaines de sous type de neurones différents, et des centaines de structure anatomiques différentes. Pour le dire autrement (j’aime bien cette expression, vous avez remarqué ?), une maladie neurologique se définit à la fois par le type de cellules atteintes et par le lieux, où elles se trouvent. C’est un peu comme si une atteinte des hépatocytes de la partie antérieure du foie ne donnait pas la même maladie que le même atteinte mais dans la partie postérieure du foie. Ou encore, comme si une fracture du tibia à mi-hauteur, ne se soignait pas du tout comme la même fracture au même endroit, selon les ostéocytes du tibia.
Ce qu’il faut retenir de tout ça, c’est qu’en neurologie, pour avoir des traitements efficaces, il faudrait disposer de molécules à la fois spécifiques de certains types de neurones, et à la fois de la possibilité de les administrer dans un endroit précis au micron près, et uniquement là. Et comme la science actuelle n’en est pas capable, même avec les meilleurs anticorps monoclonaux et les robots chirurgicaux les plus précis, on reste dans du pas bon pas efficace.
Après ces point épars, voyons ce qu’il y’ a de nouveau, pourquoi c’est une révolution copernicienne, et en quoi ça pourrait changer la thérapeutique.
Ce qu’il y’a de nouveau :
Si vous avez suivi jusque-là, vous avez compris que les maladie à prions sont quelque chose d’à part dans la médecine, puisque ce sont des maladies dont la cause est une modification de la forme d’une protéine par ailleurs normale, qui, une fois cette nouvelle conformation acquise, peut “contaminer” d’autres protéines dans la même cellule, puis dans les cellules adjacentes, se propageant ainsi comme un agent infectieux. Vous avez également compris qu’il était possible de se contaminer entre individus, et qu’il existe plusieurs “souches”.
La seule chose que je n’ai pas précisé parce que cela va de soi quand on est habitué, mais que c’est encore mieux quand c’est expliqué, c’est en quoi le fait de changer de forme rend la cellule malade ? Ce changement de forme a comme conséquence l’impossibilité pour les structures cellulaires prévues à cet effet cellulaire de détruire ces protéines. Il en résulte une accumulation anormale qui finit par détruire la cellule, et libérer son contenu. Et comme ce contenu, c’est majoritairement des protéines anormales, celle-ci diffusent dans les cellules adjacentes pour les contaminer à leur tour. On est ici dans un mécanisme très proche de ce que font certains virus.
A partir de là, voyons ce qu’on sait du mécanisme pathologique des maladies prise en charge par les spécialistes des démences et des mouvements.
Et commençons par la maladie d’Alzheimer.
Dans cette maladie, tout le monde est d’accord pour dire que les deux anomalies sont l’accumulation anormale hors des cellules de plaque A beta (on dit que le nom n’avait pas d’importance), et l’accumulation intracellulaire de protéine Tau (et là pour le coup on a dit que le nom était important). Dans les années 1990, des tissus cérébraux de patients décédés de la maladie d’Alzheimer et contenant des plaques A beta, ont été inoculés de le cerveau de marmousets (des petits singes tous mignons). Après une vie sereine de sept ans, les marmousets ont été sacrifiés (oui c’est moche). En regardant ce qui s’était passé dans leur cerveau les chercheurs ont fait deux découvertes : d’une part, leur cerveau, comparés aux marmousets témoins, contenait plus de plaques A beta, mais pas un poil d'accumulation de protéine Tau. Les marmousets infectés chose assez étrange, n’étaient d'ailleurs cliniquement pas déments. Depuis les années 1990, on a découvert comment synthétiser directement des plaques A beta, et on les a injecté dans à peu près tout ce qu’il a été possible de trouver avec un cerveau en dehors des humains. Et les résultats sont concordants : toute bestiole à qui on injecte des plaque A beta, en développe des nouvelles, mais sans pour autant développer de maladie d’Alzheimer. Autre point très important pour la suite, si on inocule ces protéines de plaques ailleurs que dans le cerveau (dans le péritoine par exemple), ça marche aussi.
La seule chose que l’on peut conclure de ce qui précède, c’est que les protéines des plaques A beta se comportent un peu comme des protéines prions mais sans provoquer de maladie de type Alzheimer.
Du coup, on a essayé de faire la même chose avec l’autre truc anormal dans la maladie d'Alzheimer : les protéines Tau. Vu que vous avez compris le principe, passons directement au résultat : ça marche ! La protéine Tau se comporte exactement comme un prion et provoque une maladie d’Alzheimer. Mais pas que. Loin de là. Et c’est peut-être une des parties les plus importantes de ce texte.
En fait entre le début de toutes ces expériences et leur résultats, quelque chose a bouleversé la jolie nosologie bien ordonnée des démences. Quand on regarde ce qui se passe dans un cerveau d’un patient avec une maladie d'Alzheimer on trouve des protéines Tau intracellulaires. Certes. Mais quand on regarde ce qui se passe dans le cerveau de patients ayant d’autres démences, on en trouve aussi. Les mêmes. On en trouve dans les démence fronto temporales, ou encore dans les encéphalopathies chroniques post traumatiques. Et les choses se compliquent encore, parce qu’on en trouve aussi, plein, dans des maladies qui n’ont rien à voir comme la paralysie supra nucléaire progressive (qui est une pathologie du mouvement), ou la dégénérescence cortico basale (qui est une pathologie mixte mouvement / démence).
Éléments épars numéro trois : les traitements en neurologie.
La neurologie est réputée pour sa complexité un peu obscure (très bien résumée par @JhonO2Snow sur twitter à propos d’une discussion un poil surréaliste sur un escalier mal placé : c’est bien un escalier de neurologue, il est là, sûrement pour une bonne raison. Tu respectes mais tu sais pas bien pourquoi). La neurologie est également réputée pour une absence quasi absolue de traitements curatifs. Bref, un neurologue fait des diagnostics qu’il est seul à comprendre, tout ça pour souhaiter bonne chance au patient. C’est évidemment faux (bien souvent on ne souhaite pas bonne chance au patient)...mais pas tant que ça.
Cette absence de thérapeutique tient à la structure même des organes nerveux. Leur fonctionnement dépend à la fois de la nature de leurs cellules (comme le foie) et de leur structure anatomique (comme les os). Tout ça avec des centaines de sous type de neurones différents, et des centaines de structure anatomiques différentes. Pour le dire autrement (j’aime bien cette expression, vous avez remarqué ?), une maladie neurologique se définit à la fois par le type de cellules atteintes et par le lieux, où elles se trouvent. C’est un peu comme si une atteinte des hépatocytes de la partie antérieure du foie ne donnait pas la même maladie que le même atteinte mais dans la partie postérieure du foie. Ou encore, comme si une fracture du tibia à mi-hauteur, ne se soignait pas du tout comme la même fracture au même endroit, selon les ostéocytes du tibia.
Ce qu’il faut retenir de tout ça, c’est qu’en neurologie, pour avoir des traitements efficaces, il faudrait disposer de molécules à la fois spécifiques de certains types de neurones, et à la fois de la possibilité de les administrer dans un endroit précis au micron près, et uniquement là. Et comme la science actuelle n’en est pas capable, même avec les meilleurs anticorps monoclonaux et les robots chirurgicaux les plus précis, on reste dans du pas bon pas efficace.
Après ces point épars, voyons ce qu’il y’ a de nouveau, pourquoi c’est une révolution copernicienne, et en quoi ça pourrait changer la thérapeutique.
Ce qu’il y’a de nouveau :
Si vous avez suivi jusque-là, vous avez compris que les maladie à prions sont quelque chose d’à part dans la médecine, puisque ce sont des maladies dont la cause est une modification de la forme d’une protéine par ailleurs normale, qui, une fois cette nouvelle conformation acquise, peut “contaminer” d’autres protéines dans la même cellule, puis dans les cellules adjacentes, se propageant ainsi comme un agent infectieux. Vous avez également compris qu’il était possible de se contaminer entre individus, et qu’il existe plusieurs “souches”.
La seule chose que je n’ai pas précisé parce que cela va de soi quand on est habitué, mais que c’est encore mieux quand c’est expliqué, c’est en quoi le fait de changer de forme rend la cellule malade ? Ce changement de forme a comme conséquence l’impossibilité pour les structures cellulaires prévues à cet effet cellulaire de détruire ces protéines. Il en résulte une accumulation anormale qui finit par détruire la cellule, et libérer son contenu. Et comme ce contenu, c’est majoritairement des protéines anormales, celle-ci diffusent dans les cellules adjacentes pour les contaminer à leur tour. On est ici dans un mécanisme très proche de ce que font certains virus.
A partir de là, voyons ce qu’on sait du mécanisme pathologique des maladies prise en charge par les spécialistes des démences et des mouvements.
Et commençons par la maladie d’Alzheimer.
Dans cette maladie, tout le monde est d’accord pour dire que les deux anomalies sont l’accumulation anormale hors des cellules de plaque A beta (on dit que le nom n’avait pas d’importance), et l’accumulation intracellulaire de protéine Tau (et là pour le coup on a dit que le nom était important). Dans les années 1990, des tissus cérébraux de patients décédés de la maladie d’Alzheimer et contenant des plaques A beta, ont été inoculés de le cerveau de marmousets (des petits singes tous mignons). Après une vie sereine de sept ans, les marmousets ont été sacrifiés (oui c’est moche). En regardant ce qui s’était passé dans leur cerveau les chercheurs ont fait deux découvertes : d’une part, leur cerveau, comparés aux marmousets témoins, contenait plus de plaques A beta, mais pas un poil d'accumulation de protéine Tau. Les marmousets infectés chose assez étrange, n’étaient d'ailleurs cliniquement pas déments. Depuis les années 1990, on a découvert comment synthétiser directement des plaques A beta, et on les a injecté dans à peu près tout ce qu’il a été possible de trouver avec un cerveau en dehors des humains. Et les résultats sont concordants : toute bestiole à qui on injecte des plaque A beta, en développe des nouvelles, mais sans pour autant développer de maladie d’Alzheimer. Autre point très important pour la suite, si on inocule ces protéines de plaques ailleurs que dans le cerveau (dans le péritoine par exemple), ça marche aussi.
La seule chose que l’on peut conclure de ce qui précède, c’est que les protéines des plaques A beta se comportent un peu comme des protéines prions mais sans provoquer de maladie de type Alzheimer.
Du coup, on a essayé de faire la même chose avec l’autre truc anormal dans la maladie d'Alzheimer : les protéines Tau. Vu que vous avez compris le principe, passons directement au résultat : ça marche ! La protéine Tau se comporte exactement comme un prion et provoque une maladie d’Alzheimer. Mais pas que. Loin de là. Et c’est peut-être une des parties les plus importantes de ce texte.
En fait entre le début de toutes ces expériences et leur résultats, quelque chose a bouleversé la jolie nosologie bien ordonnée des démences. Quand on regarde ce qui se passe dans un cerveau d’un patient avec une maladie d'Alzheimer on trouve des protéines Tau intracellulaires. Certes. Mais quand on regarde ce qui se passe dans le cerveau de patients ayant d’autres démences, on en trouve aussi. Les mêmes. On en trouve dans les démence fronto temporales, ou encore dans les encéphalopathies chroniques post traumatiques. Et les choses se compliquent encore, parce qu’on en trouve aussi, plein, dans des maladies qui n’ont rien à voir comme la paralysie supra nucléaire progressive (qui est une pathologie du mouvement), ou la dégénérescence cortico basale (qui est une pathologie mixte mouvement / démence).
Bref, le machin typique de l'Alzheimer ne l’est absolument pas et se retrouve dans des pathologie qui n'ont rien à avoir. Mais ça encore les spécialistes en démence étaient prêts à l’accepter. Et puis pas de bol, on a aussi trouvé des démence fronto temporale typique, sans un poil de protéine tau. Et là ça a été le drame. Leur superbe nosologie, patiemment organisée par de milliers d’heures d'observation et de tests complexes venait de voler en éclats. D’un coup d’un seul, la biologie ventait leur dire que deux patients ayant la même maladie clinique comme la démence fronto temporal, n’avaient en réalité pas du tout le même problème cellulaire, et inversement, deux patients aux maladie cliniques bien distinctes comme l'Alzheimer et la paralysie supra nucléaire progressive, étaient en fait atteints du même problème biologique.
Pour le dire encore autrement, les biologistes venaient de dire à des neurologues dont l'alpha et l'oméga est la supériorité de l'examen clinique, que la clinique ne servait à rien et qu’elle était même fausse.
Le gros gros drame. En solidarité avec des milliers de carrières symboliquement brisées et de PU passant brutalement du stade de scientifique de haut niveau à celui de guignol confondant le doigt et la lune, je vous propose de laisser là la protéine Tau pour passer s'intéresser aux spécialistes du mouvement.
Et là vous allez voir qu’ils s’en sortent bien mieux (certains diront qu’il triomphent).
Le spécialistes du mouvement ont bâti leur spécialité à partir de la maladie de Parkinson. Ils en ont défini une forme typique, dont la seule typicité est de répondre au seul traitement qui existe. Par conséquent, le monde se divisait en deux : les formes typiques parce que le traitement marche, et les formes atypiques parce que le traitement marche pas. Et il y a des formes un peu entre les deux. Et il y aussi des formes où certains signes sont plus présents que d’autres. Bref, comme je vous l’ai dit, la classification (la nosologie) des spécialistes du mouvement est beaucoup plus souple et s'accommode très bien des adjectifs “presque”, “quasi”, “proche”.
Quand on a commencé à analyser les anomalies cellulaires des patients parkinsoniens avec les méthodes actuelles, on a découvert que là encore, ce qui semblait anormal, était l’accumulation intracellulaire d’une protéine : l’alpha synucléine (le nom est je le rappelle important). Et cette protéine se retrouvait aussi dans d’autres maladies comme l’atrophie multi systématisée (une pathologie mixte mouvement / démence) ou la démence à corps de Lewy (une pathologie de type démence avec une atteinte motrice). Contrairement aux spécialistes des démence, cette découverte n’a ému personne puisque la nosologie des pathologie du mouvement accepte parfaitement que des formes très diverses de syndrome Parkinsonien existent, dont la maladie de Parkinson (la forme typique) n'est qu’une variante parmi d’autres.
Restait à savoir si l'alpha synucléine se comportait aussi comme une protéine prion et là on va faire très court : oui.
Résumons-nous :
Depuis on a également identifié la nature “prion” de tout un tas d’autres protéines comme la Huntingtine dans la maladie de Huntington, La SOD-1 dans la sclérose latéral amyotrophique, la TDP-43 dans d'autres formes de démences frontales que celle à protéine Tau, ou encore la très joliment nommée C9orf73 dans des démences fronto temporal associée à des scléroses latérales amyotrophiques (oui on peut avoir les deux à la fois, mère nature est sadique).
A partir de ce moment, on (on c’est tout le monde en dehors de quelques dementologues encore en PLS) a commencé à parler de tauopathies et de synucleinopathies ou encore de proteinopathies avec différentes expressions cliniques.
Mais ça ne répondait pas à la question suivante : pourquoi, ou comment, une même protéine anormale peut donner deux pathologies cliniquement distinctes (Alzheimer et paralysie supra nucléaire progressive) et inversement, comment la même pathologie clinique (démence fronto temporale), peut être causée indépendamment par trois protéines distinctes (tau, TDP-43, C9orf72) ?
Ben oui comment ?
Et c’est là qu’on arrive à la révolution copernicienne de la neurologie et que vous allez voir à quoi servait que je vous parle du cerveau dans le point épars numéro trois.
Et pour mieux comprendre, faisons un saut dans une discipline médicale dont l'objectif est d’être génocidaire avec de petites créatures toutes mignonnes qui ne demandent qu’à vivre : l’infectiologie.
En infectiologie quand Mme X tousse très fort en ayant du mal à respirer, et qu'elle vient accompagnée de Mme Y qui a une otite carabinée, l’infectiologue ne se dit pas : tiens, mais ça n’a rien à avoir ! Il se dit qu’il se pourrait que les deux soient infectées par la même bactérie (un pneumocoque par exemple).
A l’inverse, quand Mme Z tousse très fort en ayant du mal à respirer, et qu'elle vient accompagné de Mme Z2 (je suis limité par les lettres de l'alphabet) qui elle aussi tousse très fort en ayant du mal à respirer, il ne se dit pas : tiens c’est forcément la même bactérie. Il se dit que l'une pourrait avoir un pneumocoque et l'autre une autre bestiole (me demandez pas laquelle, je suis nul en infectiologie et je m'en tape).
Ce qu’il faut comprendre, c’est qu’un infectiologue tient évidemment compte de la clinique pour s'orienter, mais que pour traiter, il est plus efficace s’il sait quelle bactérie est en cause. Tout ça parce que deux bactéries distinctes peuvent donner la même pathologie clinique (pneumopathie), et que la même bactérie peut donner deux pathologies cliniques distinctes (pneumonie et otite).
Revenons-en aux protéinopathies neurologiques.
Le principes est le même. Selon la région du cerveau où “l'infection” commence, les conséquences cliniques de la même protéinopathie peuvent être diamétralement opposées, et inversement, deux
proteinopathies distinctes, peuvent se manifester de la même façon si elles touchent la même zone.
Et pour compliquer un peu les choses, selon les “souches”, une souche d’une même protéine anormale aura plus de facilité à atteindre une zone particulière du cerveau qu’une autre souche.
Bon bref, cela revient à dire que l'approche de intellectuelle de deux gros pans de la neurologie (démences et pathologie du mouvement) doit suivre la méthodologie des infectiologues plutôt que celle des autres branches de la neuro. Re-bref, pour être taquin, cela veut dire que les spécialistes en démences et en mouvements anormaux ne sont qu’une variété particulière d’infectiologues.
Et ça ça ouvre plein de portes. Des portes sur le mécanisme de contamination (de forts arguments existent pour incriminer une voie digestive), ou des portes sur la thérapeutique (avec des anticorps anti protéines spécifiques).
Et peut-être que dans quelque années on ne dira plus, Mme X à un Alzheimer, mais Mme X à une Tauopathie qui touche son cortex mnésique et qui nécessite un traitement anti-tau.
Le gros gros drame. En solidarité avec des milliers de carrières symboliquement brisées et de PU passant brutalement du stade de scientifique de haut niveau à celui de guignol confondant le doigt et la lune, je vous propose de laisser là la protéine Tau pour passer s'intéresser aux spécialistes du mouvement.
Et là vous allez voir qu’ils s’en sortent bien mieux (certains diront qu’il triomphent).
Le spécialistes du mouvement ont bâti leur spécialité à partir de la maladie de Parkinson. Ils en ont défini une forme typique, dont la seule typicité est de répondre au seul traitement qui existe. Par conséquent, le monde se divisait en deux : les formes typiques parce que le traitement marche, et les formes atypiques parce que le traitement marche pas. Et il y a des formes un peu entre les deux. Et il y aussi des formes où certains signes sont plus présents que d’autres. Bref, comme je vous l’ai dit, la classification (la nosologie) des spécialistes du mouvement est beaucoup plus souple et s'accommode très bien des adjectifs “presque”, “quasi”, “proche”.
Quand on a commencé à analyser les anomalies cellulaires des patients parkinsoniens avec les méthodes actuelles, on a découvert que là encore, ce qui semblait anormal, était l’accumulation intracellulaire d’une protéine : l’alpha synucléine (le nom est je le rappelle important). Et cette protéine se retrouvait aussi dans d’autres maladies comme l’atrophie multi systématisée (une pathologie mixte mouvement / démence) ou la démence à corps de Lewy (une pathologie de type démence avec une atteinte motrice). Contrairement aux spécialistes des démence, cette découverte n’a ému personne puisque la nosologie des pathologie du mouvement accepte parfaitement que des formes très diverses de syndrome Parkinsonien existent, dont la maladie de Parkinson (la forme typique) n'est qu’une variante parmi d’autres.
Restait à savoir si l'alpha synucléine se comportait aussi comme une protéine prion et là on va faire très court : oui.
Résumons-nous :
- On connaissait la maladie à Prions comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
- On savait que les prions se comportent comme des agents infectieux même s’ils sont inertes.
- On découvre que la classification clinique de démences ne correspond à rien, parce que certaines maladies sont liées à l’accumulation anormale de protéine Tau et d’autre pas, sans aucune logique.
- On découvre que la protéine Tau se comporte comme la protéine prion.
- On découvre que c’est pareil pour les syndromes parkinsoniens avec l'alpha synucléine, mais sans que cela ne pose de problème de nosologie car ça fait longtemps qu’on se doute que certaines maladies partagent le même substrat.
- Et on découvre que l’alpha synucléine aussi se comporte aussi comme un prion.
Depuis on a également identifié la nature “prion” de tout un tas d’autres protéines comme la Huntingtine dans la maladie de Huntington, La SOD-1 dans la sclérose latéral amyotrophique, la TDP-43 dans d'autres formes de démences frontales que celle à protéine Tau, ou encore la très joliment nommée C9orf73 dans des démences fronto temporal associée à des scléroses latérales amyotrophiques (oui on peut avoir les deux à la fois, mère nature est sadique).
A partir de ce moment, on (on c’est tout le monde en dehors de quelques dementologues encore en PLS) a commencé à parler de tauopathies et de synucleinopathies ou encore de proteinopathies avec différentes expressions cliniques.
Mais ça ne répondait pas à la question suivante : pourquoi, ou comment, une même protéine anormale peut donner deux pathologies cliniquement distinctes (Alzheimer et paralysie supra nucléaire progressive) et inversement, comment la même pathologie clinique (démence fronto temporale), peut être causée indépendamment par trois protéines distinctes (tau, TDP-43, C9orf72) ?
Ben oui comment ?
Et c’est là qu’on arrive à la révolution copernicienne de la neurologie et que vous allez voir à quoi servait que je vous parle du cerveau dans le point épars numéro trois.
Et pour mieux comprendre, faisons un saut dans une discipline médicale dont l'objectif est d’être génocidaire avec de petites créatures toutes mignonnes qui ne demandent qu’à vivre : l’infectiologie.
En infectiologie quand Mme X tousse très fort en ayant du mal à respirer, et qu'elle vient accompagnée de Mme Y qui a une otite carabinée, l’infectiologue ne se dit pas : tiens, mais ça n’a rien à avoir ! Il se dit qu’il se pourrait que les deux soient infectées par la même bactérie (un pneumocoque par exemple).
A l’inverse, quand Mme Z tousse très fort en ayant du mal à respirer, et qu'elle vient accompagné de Mme Z2 (je suis limité par les lettres de l'alphabet) qui elle aussi tousse très fort en ayant du mal à respirer, il ne se dit pas : tiens c’est forcément la même bactérie. Il se dit que l'une pourrait avoir un pneumocoque et l'autre une autre bestiole (me demandez pas laquelle, je suis nul en infectiologie et je m'en tape).
Ce qu’il faut comprendre, c’est qu’un infectiologue tient évidemment compte de la clinique pour s'orienter, mais que pour traiter, il est plus efficace s’il sait quelle bactérie est en cause. Tout ça parce que deux bactéries distinctes peuvent donner la même pathologie clinique (pneumopathie), et que la même bactérie peut donner deux pathologies cliniques distinctes (pneumonie et otite).
Revenons-en aux protéinopathies neurologiques.
Le principes est le même. Selon la région du cerveau où “l'infection” commence, les conséquences cliniques de la même protéinopathie peuvent être diamétralement opposées, et inversement, deux
proteinopathies distinctes, peuvent se manifester de la même façon si elles touchent la même zone.
Et pour compliquer un peu les choses, selon les “souches”, une souche d’une même protéine anormale aura plus de facilité à atteindre une zone particulière du cerveau qu’une autre souche.
Bon bref, cela revient à dire que l'approche de intellectuelle de deux gros pans de la neurologie (démences et pathologie du mouvement) doit suivre la méthodologie des infectiologues plutôt que celle des autres branches de la neuro. Re-bref, pour être taquin, cela veut dire que les spécialistes en démences et en mouvements anormaux ne sont qu’une variété particulière d’infectiologues.
Et ça ça ouvre plein de portes. Des portes sur le mécanisme de contamination (de forts arguments existent pour incriminer une voie digestive), ou des portes sur la thérapeutique (avec des anticorps anti protéines spécifiques).
Et peut-être que dans quelque années on ne dira plus, Mme X à un Alzheimer, mais Mme X à une Tauopathie qui touche son cortex mnésique et qui nécessite un traitement anti-tau.
Mais ça c’est encore une autre histoire.
Si vous avez aimé cette partie théorique et voulez voir ce que ça donne en pratique, vous pouvez lire ça : https://etunpeudeneurologie.blogspot.com/2017/08/demences-par-proteinopathies.html
Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding)
Pour les super super curieux, voila la première version de ce texte, avant la publication dans le Lancet.
Un peu de science fondamentale ? Allez, dites oui ! J'ai un trou dans mon planning d'EEG. Non ? Tant pis, j'en cause quand même. N'ayez pas peur, ça commence par des notions un poil obscures mais ça devrait vous paraître clair vers le milieu du texte même si vous ne comprenez rien à la neurologie.
Quand on tente d'expliquer les maladies neuro-dégénératives au sens large aux non neurologues (et même à eux en fait), une des remarques qui revient le plus souvent est : "...comment peut-on retrouver la même lésion cellulaire dans des maladies qui n'ont cliniquement pas beaucoup de points communs ? Et comment une paralysie supra nucléaire progressive (PSP), qui donne un syndrome extra-pyramidal, des atteintes du tronc cérébrale et une dysautonomie (sans parler des troubles cognitifs), peut-elle avoir des lésions plus proches de la maladie d'Alzheimer que de la maladie de Parkinson, alors qu'il y'a très peu de troubles mnésiques au début de la PSP et que le syndrome parkinsonien est au premier plan ?"
L'autre question qui revient souvent est : "Commet se fait-il que tous les neurones présentent à un moment donné des signes de dégénérescence alors que cliniquement seules quelques fonctions semblent atteintes (exemple typique de la maladie d’Alzheimer) ?"
Et avec nos collègues gériatres s'ajoute une troisième question :"pourquoi la plupart des neurologues se moquent des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer tout en continuant d'en prescrire dans la maladie de Parkinson ?"
Alors pour répondre à ces questions fascinantes (si si vous allez voir), il faut se rappeler que pendant pas mal de temps on se contentait de dire que le mécanisme qui entraînait la dégénérescence des neurones n'était pas le même dans ces différentes pathologies. Dans la maladie de Parkinson il y'a une accumulation anormale de synucleine (ainsi que dans les atrophies multi-systématisées). Dans la maladie d'Alzheimer il y a une accumulation anormale de protéine Tau (ainsi que dans la paralysie supra nucléaire progressive et la dégénérescence cortico basale). Oubliez ces noms, ce qui compte ici c'est que ces pathologies ne se définissent pas par la clinique (désolé pour les externes qui apprennent la neuro) mais par le type de protéine anormalement accumulée.
Mais ce constat n'explique pas comment le même phénomène donne des tableaux cliniques si différents et qui se recoupent avec les tableaux cliniques liés à l'accumulation d'autres protéines (c'est normalement la phrase la plus floue de ce texte).
Alors pour simplifier tout ça (et pour commencer à vous expliquer pourquoi c'est important), on va changer de paradigme (j'adore cette expression).
Prenons l'infectiologie. Vous pouvez avoir des pneumopathies infectieuses et des infections urinaires. La clinique est, selon les dire des médecins qui s'occupent des problèmes infranasaux, très différente entre les deux. Il n'y a par exemple pas de toux dans la cystite :-).
Mais la clinique (infection urinaire ou pneumopathie) ne vous guide pas sur le fait que l'infection soit à Streptocoque ou à Candida (c'est un exemple qui se veut caricatural, pas la peine de venir m'expliquer que le Candida est rare). Donc deux germes différents, qui se traitent différemment peuvent donner des tableaux distincts (urinaire ou pulmonaires) mais qui se recoupent (les deux germes peuvent donner la même clinique urinaire ou pulmonaire).
Dans les maladies neurodégénératives c'est pareil ! Les tauopahties et les synucleinotpathies sont deux mécanismes distincts pouvant donner des maladies distinctes mais qui se recoupent dans leur présentation clinique.
Mais l'analogie avec l'infectiologie va beaucoup plus loin. Bien bien bien plus loin. Les protéines Tau par exemple, se comportent comme des protéines Prions. C'est à dire qu'elles peuvent adopter plusieurs conformations spatiales. Ces conformations (appelée paradoxalement "souches" ou "strains" en anglais) peuvent être pathologiques ou non. On distingue au moins 18 variantes de conformations des protéines Tau, et chacune de ces souches peut "contaminer" les cellules voisines et modifier la conformation des souches saines en souches pathologiques. Et là où ça devient encore plus bizarre, c'est que selon l'endroit où vous inoculez une souche pathologique, son développement, et donc ses conséquences cliniques seront différentes.
Reprenons pour simplifier :
Plus le temps passe et plus le phénomène va, par contiguïté ou par propagation le long des grands circuits neuronaux, atteindre tout le cerveau. C'est la raison pour laquelle lors d'une maladie neurodégénérative quelle que soit le tableau (et donc le nom) initial, à la fin, tout le cerveau dégénère et les patients ont cliniquement une apraxie / agnosie / amnésie / aphasie / dysautonomie etc....
Reste la question des anticholinestérasiques. Ils sont inutiles dans la maladie d'Alzheimer parce que leur cible, les neurones cholinérgiques antérieurs (je simplifie à coups de hache) sont détruits très précocement dans la maladie. Par contre dans une maladie de Parkinson, ils ne sont détruits que tardivement, ce qui laisse quelques mois pendant lesquels on a un effet thérapeutique (modeste).
En conclusion, les maladies neurodégénératives ont une clinique très variée qui n'a rien à voir avec le mécanisme physiopathologique. Ce mécanisme causal est une accumulation de protéines à la conformation anormale qui évolue sur un mode infectieux. Selon le lieux où débute la pathologie, la clinique donne une maladie particulière (analogie avec la pneumopathie et la cystite). Cependant, en l'absence de traitement, l'évolution est toujours la même : dans une maladie neurodégénérative tout le cerveau dégénère.
Les deux principales protéines sont la Tau et l'alpha synucleine, mais si le sujet vous intéresse, vous avez aussi la protéine bêta amyloïde (qui donne des formes d’Alzheimer), la TDP-43 (qui donne des démences fronto-temporales et des SLA), la Huntingtine qui donne des maladies de Huntington et la protéine Prion qui donne des maladies de Creutzfeldt-Jakob. Et chacune de ces protéines peut avoir plusieurs souches, chacune responsable de formes cliniques différentes.
Et donc arrivera (peut-être) un jour où on ne dira plus :"Madame X a une maladie d'Alzheimer", mais :" Madame X a une Tauopathie v14 qui lui provoque une démence mnésique qui se soigne par tel anticorps monoclonal ou autre produit anti Tau v14
Si vous avez aimé cette partie théorique et voulez voir ce que ça donne en pratique, vous pouvez lire ça : https://etunpeudeneurologie.blogspot.com/2017/08/demences-par-proteinopathies.html
Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding)
Pour les super super curieux, voila la première version de ce texte, avant la publication dans le Lancet.
Un peu de science fondamentale ? Allez, dites oui ! J'ai un trou dans mon planning d'EEG. Non ? Tant pis, j'en cause quand même. N'ayez pas peur, ça commence par des notions un poil obscures mais ça devrait vous paraître clair vers le milieu du texte même si vous ne comprenez rien à la neurologie.
Quand on tente d'expliquer les maladies neuro-dégénératives au sens large aux non neurologues (et même à eux en fait), une des remarques qui revient le plus souvent est : "...comment peut-on retrouver la même lésion cellulaire dans des maladies qui n'ont cliniquement pas beaucoup de points communs ? Et comment une paralysie supra nucléaire progressive (PSP), qui donne un syndrome extra-pyramidal, des atteintes du tronc cérébrale et une dysautonomie (sans parler des troubles cognitifs), peut-elle avoir des lésions plus proches de la maladie d'Alzheimer que de la maladie de Parkinson, alors qu'il y'a très peu de troubles mnésiques au début de la PSP et que le syndrome parkinsonien est au premier plan ?"
L'autre question qui revient souvent est : "Commet se fait-il que tous les neurones présentent à un moment donné des signes de dégénérescence alors que cliniquement seules quelques fonctions semblent atteintes (exemple typique de la maladie d’Alzheimer) ?"
Et avec nos collègues gériatres s'ajoute une troisième question :"pourquoi la plupart des neurologues se moquent des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer tout en continuant d'en prescrire dans la maladie de Parkinson ?"
Alors pour répondre à ces questions fascinantes (si si vous allez voir), il faut se rappeler que pendant pas mal de temps on se contentait de dire que le mécanisme qui entraînait la dégénérescence des neurones n'était pas le même dans ces différentes pathologies. Dans la maladie de Parkinson il y'a une accumulation anormale de synucleine (ainsi que dans les atrophies multi-systématisées). Dans la maladie d'Alzheimer il y a une accumulation anormale de protéine Tau (ainsi que dans la paralysie supra nucléaire progressive et la dégénérescence cortico basale). Oubliez ces noms, ce qui compte ici c'est que ces pathologies ne se définissent pas par la clinique (désolé pour les externes qui apprennent la neuro) mais par le type de protéine anormalement accumulée.
Mais ce constat n'explique pas comment le même phénomène donne des tableaux cliniques si différents et qui se recoupent avec les tableaux cliniques liés à l'accumulation d'autres protéines (c'est normalement la phrase la plus floue de ce texte).
Alors pour simplifier tout ça (et pour commencer à vous expliquer pourquoi c'est important), on va changer de paradigme (j'adore cette expression).
Prenons l'infectiologie. Vous pouvez avoir des pneumopathies infectieuses et des infections urinaires. La clinique est, selon les dire des médecins qui s'occupent des problèmes infranasaux, très différente entre les deux. Il n'y a par exemple pas de toux dans la cystite :-).
Mais la clinique (infection urinaire ou pneumopathie) ne vous guide pas sur le fait que l'infection soit à Streptocoque ou à Candida (c'est un exemple qui se veut caricatural, pas la peine de venir m'expliquer que le Candida est rare). Donc deux germes différents, qui se traitent différemment peuvent donner des tableaux distincts (urinaire ou pulmonaires) mais qui se recoupent (les deux germes peuvent donner la même clinique urinaire ou pulmonaire).
Dans les maladies neurodégénératives c'est pareil ! Les tauopahties et les synucleinotpathies sont deux mécanismes distincts pouvant donner des maladies distinctes mais qui se recoupent dans leur présentation clinique.
Mais l'analogie avec l'infectiologie va beaucoup plus loin. Bien bien bien plus loin. Les protéines Tau par exemple, se comportent comme des protéines Prions. C'est à dire qu'elles peuvent adopter plusieurs conformations spatiales. Ces conformations (appelée paradoxalement "souches" ou "strains" en anglais) peuvent être pathologiques ou non. On distingue au moins 18 variantes de conformations des protéines Tau, et chacune de ces souches peut "contaminer" les cellules voisines et modifier la conformation des souches saines en souches pathologiques. Et là où ça devient encore plus bizarre, c'est que selon l'endroit où vous inoculez une souche pathologique, son développement, et donc ses conséquences cliniques seront différentes.
Reprenons pour simplifier :
- Si dans votre cerveau des protéines Tau normales adoptent une conformation pathologique, elles vont induire la même modification de conformation sur les protéines Tau des neurones adjacents. Les mécanismes à l'oeuvre imitent une inoculation puis une infection virale mais sans virus.
- Si le phénomène débute dans vos régions temporales internes, vous allez cliniquement présenter à terme une maladie que l'on va nommer maladie d'Alzheimer.
- Si le même phénomène se produit dans la partie haute du tronc cérébral et le mésencéphale, vous allez avoir une maladie que l'on va nommer paralysie supra nucléaire progressive.
Plus le temps passe et plus le phénomène va, par contiguïté ou par propagation le long des grands circuits neuronaux, atteindre tout le cerveau. C'est la raison pour laquelle lors d'une maladie neurodégénérative quelle que soit le tableau (et donc le nom) initial, à la fin, tout le cerveau dégénère et les patients ont cliniquement une apraxie / agnosie / amnésie / aphasie / dysautonomie etc....
Reste la question des anticholinestérasiques. Ils sont inutiles dans la maladie d'Alzheimer parce que leur cible, les neurones cholinérgiques antérieurs (je simplifie à coups de hache) sont détruits très précocement dans la maladie. Par contre dans une maladie de Parkinson, ils ne sont détruits que tardivement, ce qui laisse quelques mois pendant lesquels on a un effet thérapeutique (modeste).
En conclusion, les maladies neurodégénératives ont une clinique très variée qui n'a rien à voir avec le mécanisme physiopathologique. Ce mécanisme causal est une accumulation de protéines à la conformation anormale qui évolue sur un mode infectieux. Selon le lieux où débute la pathologie, la clinique donne une maladie particulière (analogie avec la pneumopathie et la cystite). Cependant, en l'absence de traitement, l'évolution est toujours la même : dans une maladie neurodégénérative tout le cerveau dégénère.
Les deux principales protéines sont la Tau et l'alpha synucleine, mais si le sujet vous intéresse, vous avez aussi la protéine bêta amyloïde (qui donne des formes d’Alzheimer), la TDP-43 (qui donne des démences fronto-temporales et des SLA), la Huntingtine qui donne des maladies de Huntington et la protéine Prion qui donne des maladies de Creutzfeldt-Jakob. Et chacune de ces protéines peut avoir plusieurs souches, chacune responsable de formes cliniques différentes.
Et donc arrivera (peut-être) un jour où on ne dira plus :"Madame X a une maladie d'Alzheimer", mais :" Madame X a une Tauopathie v14 qui lui provoque une démence mnésique qui se soigne par tel anticorps monoclonal ou autre produit anti Tau v14