Démences de type frontales

Ce deuxième article consacré aux démences liées aux protéinopathies est le plus long parce que, par habitude, on a classé dans "démences frontales" un peu tout et n'importe quoi. Je vais donc prendre un peu plus de temps pour ranger les choses dans le bon ordre, et vous allez voir que c'est assez logique.


Un peu de physiopathologie.

Ici c'est très simple, trois protéines distinctes peuvent être en cause. La première vous la connaissez déjà, c'est la protéine Tau hyperphosphorylée qui s'accumule dans les cellules et entraîne leur destruction. Les deux autres sont la TDP-43 et la FUS. Là encore bien évidemment leur nom est de peu d'importance, et le nom des gènes impliqués dans leur production est totalement anecdotique. Vous les retrouverez dans le tableau ci-dessous pour ceux que ça intéresse.

Tout comme pour les démences de type Alzheimer, il existe des sous-types de démences frontales. En 2017 on en compte six.

• La Démence Fronto Temporale (DFT-C) à expression comportementale.
• L'Aphasie Primaire Progressive agrammaticale (APP-A) (à distinguer de la forme logopénique qui est une forme d'Alzheimer).
• L'Aphasie Primaire Progressive sémantique (APP-S).
• Le syndrome Démence Fronto Temporale / Sclérose Latérale Amyotrophique (DFT-SLA).
• La Dégénérescence Cortico Basale (DCB).
• La paralysie Supra Nucléaire Progressive (PSP).

On a donc trois protéines et six maladies. Ce qui est important ici, c'est de se souvenir que chacune de ces maladie peut être la conséquence de l'anomalie de structure d'une de ces trois protéines. Pour être précis, mais sans que cela ne soit utile à retenir, une anomalie de la protéine Tau peut donner chacune de ces maladie sauf la DFT-SLA, une anomalie de la TDP-43 peut donner chacune de ces maladies sauf la PSP, et une anomalie de la FUS peut donner une DFT-C ou une DFT-SLA. Par extension et bien que cela soit du coup inexacte (à cause de la FTD-SLA), toutes ces maladies sont décrites comme étant des Tauopathies.

Gene	PRNP	APP PSEN1 PSEN2 (APOE) (ABCA7) (TOMM4D) (TREM2)	MAPT		C9orf72 GRN VCP TARDBP TBK1 DCTN1	FUS	PARK2 LRRK2 SNCA SLARB2 DJ1 PINK1 (GBA°
Protéine normale	PrPc	Abeta42 Abeta40	Tau 3R Tau 4R		TDP-43	FUS	alpha synucléine
Protéine mal repliée ou agrégée	PrPsc	Abeta	Tau hyperphosphorylée		TDP-43	FUS	corps de Lewy
Localisation	Extracellulaire		Intracellulaire
Démence	Prion	Alzheimer		Fronto Temporale (DFT) -tau ou -FDP ou -FUS			Corps de Lewy
Sous-types	Maladie de Creutzfeldt Jakob Insomnie familiale fatale Syndrome de Gerstmann Straussler	Amnésique à début tardif Aphasie primaire progressive logopénique Comportemental dsexecutfif Atrophie corticale postérieure		comportemental dysexectufif non fluente / Aphasie primaire prog agrammaticale Aphasie primaire progressive sémantique DFT avec SLA Dégénérescence cortico basale PAralysie supranucléaire progressive			Corps de Lewy Démence de la maladie de Parkinson

Un peu d'anatomie.

Le lobe frontal est le plus gros lobe du cerveau. C'est, pour faire très simple, le lobe qui abrite toutes les fonctions de décision et les fonctions d'exécution (les fonctions exécutives, altérées dans le syndrome dysexécutif). A lui seul il représente environ deux tiers de tout le cerveau humain. Le lobe temporal, bien plus petit, est un des plus anciens dans l'évolution. Il abrite la plupart des fonctions archaïques perceptives, régulatrices motrices et sensitive, et les émotions. Bref, en cas d'atteintes de ces lobes, les système neuronaux qui sous-tendent la personnalité, le comportement, les fonctions exécutives, le langage, et les aptitude motrices, sont compromis. Pour le dire autrement, seuls la mémoire et les fonctions visuospatiales sont (relativement) épargnées.

En raison de la fonction cognitive de région atteintes, l'anosognosie est très précoce et les troubles du comportement sont au premier plan, ce qui peut parfois, en début d maladie, donner le change avec une pathologie psychiatrique. Cela est d'autant plus compliqué, que dans un deuxième temps, en raison de la destruction des régions les plus internes, de véritables troubles psychiatriques apparaissent.

Un peu de clinique.

Ces maladies peuvent survenir à tout âge entre 20 et 90 ans, mais la plupart des patients voient leur troubles débuter entre 45 et 65 ans. Les formes juvéniles orientent vers une étiologie génétique familiale. En raison de la taille du lobe frontal et temporal, et de la diversité des atteintes possibles, on va détailler les six maladies une à une.

• La Démence Fronto Temporal à expression comportementale (DFT-C) est là forme la plus connue, la plus fréquente et la plus typique. C'est une démence qui s'installe progressivement avec, sans que l'ordre soit nécessairement celui-ci, une irritabilité, des modifications de personnalité et du comportement. L'apathie, la désinhibition, l'agressivité, les troubles praxiques et les troubles alimentaires sont vite au premier plan. La perte d'empathie, la transgression des règles sociales, les comportements délictuels sont ceux qui amènent le plus souvent à consulter. Avec l'évolution de la maladie, des troubles psychiatriques apparaissent, avec des psychoses de toute sorte, plutôt de type schizophréniques, avec ou sans hallucinations. Ce dernier point est important parce qu'encore trop souvent, une démence avec des hallucinations est systématiquement classée dans les maladies à corps de Lewy (qu'on verra dans le troisième chapitre de cette série), avec comme conséquences des contresens thérapeutiques. Quand les troubles psychiatriques sont au premier plan, surtout chez un jeune, un forme génétique peut-être suspectée avec l'intérêt du dépistage génétique.
• Les Aphasies Primaires Progressives Agrammaticales (APP-A) et sémantiques (APP-S) sont deux entités proches dont les premiers symptômes touchent le langage. Pour ceux qui ont déjà lu des articles de ce blog, vous avez un cas clinique qui en parle du point de vue d'un patient (ici). Ces deux entités sont rares. Je ne vais pas les décrire en détail parce que tout est dans l'intitulé : les patients perdent l'usage du langage, soit en commençant par perdre le sens des mots, soit en commençant par perdre la capacité d'organiser les mots entre eux. Ces deux maladies évoluent vers un mutisme avec des troubles praxiques puis des troubles du comportement. Au risque de vous lasser en me répétant, lisez l'article (ici) qui vous donne une histoire de patient, je pourrais pas faire mieux pour vous les décrire. 
• Les trois maladies suivantes, bien que distinctes, sont souvent associées sous le terme "DFT motrices". La plus connue est la Paralysie Supra Nucléaire Progressive (PSP). C'est une maladie qui s'est baladée dans les classifications pendant très longtemps parce que c'est une démence, qui commence avec un trouble de la motricité oculaire (paralysie de la verticalité du regard) et qui se manifeste surtout par un syndrome parkinsonien. Du coup, la PSP (anciennement appelée maladie de Steele-Richardson-Olszewski) a été classée à tort dans les syndromes parkinsoniens ou dans les troubles ophtalmos. Mais en 2017, la PSP est une forme de démence frontale parce que l'anomalie qui la sous-tend est une Tauopathie comme la DFT et pas une synucléinopathie comme le Parkinson (et de toute façon les traitements anti parkinsoniens ne servent à presque rien). Cliniquement les patients ne peuvent ni lever les yeux ni les baisser (alors qu'il peuvent sans problème regarder à gauche et à droite). Ils ont des troubles moteurs de type parkinsonien avec une rigidité et une akinésie mais sans tremblements. Puis apparaissent des troubles comportementaux et des insomnies complètes (par destruction des centres régulateurs du sommeil). 
• La deuxième DFT motrice est la dégénérescence cortico basale (DCB). C'est une entité mal définie qui elle aussi a navigué dans les classifications. Le plus gros problème avec la DCB, c'est que personne n'est d'accord sur ce qui la définit. C'est une démence avec de gros troubles moteurs associant apraxie, akinésie, et a-[tout ce que vous voulez si c'est moteur surtout si ça ressemble à un Parkinson]. Pour le dire autrement, une DCB c'est comme une maladie de Parkinson sans tremblement, qui ne répond pas à la Dopa, et avec des troubles praxiques et comportementaux précoces. 
• La dernière DFT motrice est l'association DFT-SLA. Il n'y a malheureusement pas grand-chose à en dire. Pour info 60% des patients avec une DFT ont des signes EMG de SLA et 10% développent la maladie. A l'inverse, 50% des patients avec une SLA développent une DFT. Ce sont des formes encore plus agressives que les SLA seules. Le gène C9orf72 est quasiment toujours impliqué et du dépistage génétique est parfois proposé

Un peu de paraclinique.
L'IRM permet d'éliminer les causes non démentielles et parfois de préciser le diagnostic clinique. La recherche de Tau hyperphosphorylée dans le LCS n'apporte pas grand-chose. La génétique est utile dans les formes familiales ou précoces.

En résumé :

	DFT comportementale	Aphasie Primaire Progressive forme sémantique et forme agrammaticale	Paralysie Supranucléaire Progressive	Dégénérescence cortico basale	DFT SLA
Signe clinique prédominant	Troubles du comportement	Trouble du langage	Trouble de la verticalité oculaire	Troubles praxiques	Trouble moteur périphérique
Signes cliniques associés	Désinhibition, troubles psychiatriques	Apraxie, troubles du comportement	Syndrome Parkinsonien Dopa Résistant	Syndrome Parkinsonien Dopa Résistant	Troubles du comportement

Un peu de thérapeutique ?

Comme pour les démences de type Alzheimer, faute de traitements curatif ou même ralentisseurs, c'est le quadriptyque AMITIPTYLINE, ARIPIPRAZOLE puis l'HALOPERIDOL et le CLORAZEPATE qui est le plus employé, avec, sans qu'il n'y ait aucune logique autre qu'administrative, l'absence de difficultés liées aux A.M.M.

Voilà, avec tout ça on a fait le tour des Démences Frontales. Il reste dans cette série d'articles les démences à corps de Lewy, et un petit article sur les démences vasculaires.

• Pour la suite vous pouvez soit revenir à l'introduction générale ici
• Soit passer aux démences de type Alzheimer ici
• Soit passer aux démences à corps de Lewy ici
• Soit reprendre de la hauteur avec les mécanismes généraux des proteinopathies ici

Si vous voulez en savoir plus, cet article fait partie de la collection suivante :
Pathologies liées aux protéines et leurs erreurs de pliage (Protein Misfolding diseases)

et de la collection

Démences et troubles du jugement